Cum contribuie microbiomul la infectiile de tract urinar recurente

Infectiile de tract urinar (ITU) recurente sunt in general definite ca doua sau mai multe episoade in decurs de 6 luni sau 3 sau mai multe infectii in decurs de 1 an. Femeile fac infectii urinare mult mai des decat barbatii (de 3.5 ori mai mult).   

Descoperirile microbiologice recente ofera o imagine complet noua asupra mecanismului de producere a infectiilor urinare recurente, comparativ cu acum zece ani. 

Astazi este clar ca microbiomul intestinal joaca un rol central in patogeneza infectiilor urinare, iar utilizarea antibioticelor poate perturba echilibrul acestuia (disbioza intestinala), ducand la un ciclu in care infectia reapare. 

Intestinul uman este habitatul natural pentru Escherichia coli (E. coli), principala bacterie responsabila de infectiile urinare. Pacientele cu infectii urinare repetate au o abundenta de bacterii E. coli uropatogene in intestin, o diversitate scazuta a microbiomului intestinal si un nivel redus de bacterii implicate in producerea de acizi grasi cu lant scurt care au rol antiinflamator. In plus, bacteriile intestinale actioneaza ca un „rezervor global” pentru genele care confera rezistenta la antibioticele relevante clinic, influentand astfel tratamentul acestor infectii. 

Mai mult, studii tot mai numeroase demonstreaza ca microbiomul vaginal joaca, de asemenea, un rol esential in patogeneza infectiilor urinare repetate la femei. In plus, cercetari emergente au schimbat paradigma veche ca urina este un mediu steril. Urobiomul sau microbiomul tractului urinar reprezinta o componenta recent recunoscuta in peisajul microbiomului uman. Este un domeniu relativ nou si in expansiune  si necesita studii suplimentare pentru a intelege rolul acestuia in sanatate si in producerea infectiilor de tract urinar. 

Microbiomul intestinal, vaginal si urinar interactioneaza unul cu celalalt. In viitor, oamenii de stiinta se vor concentra pe aceasta legatura cu scopul de a gasi noi modalitati pentru a preveni recurenta infectiilor urinare si pentru a facilita un tratament imbunatatit si tintit. 

• Ce sunt infectiile de tract urinar (ITU)?
• Ce este microbiota (microbiomul) intestinal?
• Ce legatura exista intre disbioza intestinala si infectiile de tract urinar recurente?
• Antibioticele trateaza infectia urinara, insa pot creste riscul de recurenta
• Urobiomul: noi dezvoltari privind sanatatea si infectiile de tract urinar
• Microbiomul vaginal: rol in patogeneza infectiilor urinare la femei
• Probioticele pot avea un rol in preventia infectiilor urinare recurente
• Potentialul transplantului de microbiota fecala pentru tratamentul infectiilor urinare recurente

Ce sunt infectiile de tract urinar (ITU)?

Infectiile de tract urinar (ITU) sunt printre cele mai raspandite infectii bacteriene la nivel global, putandu-se manifesta de la o cistita (infectie la nivelul vezicii urinare) necomplicata pana la pielonefrita (infectie a rinichilor) complicata cu septicemie severa. 

Bacteriile pot intra in tractul urinar din exterior (din tractul intestinal), cel mai adesea prin uretra, canalul prin care se elimina urina din vezica urinara in afara corpului. Desi multe bacterii sunt implicate in ITU, cauza cea mai frecventa este bacteria Escherichia coli (E. coli) uropatogena. 

Frecvent, infectiile urinare afecteaza vezica urinara (cistita), fiind considerate infectii urinare joase. Daca infectia nu e tratata corect, bacteriile pot ajunge la rinichi, provocand o infectie urinara superioara, numita pielonefrita, o afectiune mai grava. 

Antibioticele sunt medicamentele folosite pentru a trata bacteriile care cauzeaza infectia. Tipul de antibiotic si durata tratamentului vor fi stabilite de medic, in functie de rezultatele analizelor si de severitatea infectiei. Tratamentul infectiilor urinare are ca scop eliminarea bacteriilor din tractul urinar si ameliorarea simptomelor. 

ITU recurente

Infectia urinara este considerata recurenta daca reapare in decurs de 6 luni de urmarire dupa tratamentul antibiotic al infectiei urinare initiale sau daca pacienta are mai mult de 3 infectii urinare intr-un an. 

Aceste infectii recidiveaza dupa rezolvarea clinica a unui episod anterior, manifestandu-se fie ca reinfectii, fie ca recaderi, indiferent de tratament:

• Reinfectia implica faptul ca o tulpina bacteriana diferita provoaca o ITU la mai mult de 2 saptamani dupa tratament;
• Prin comparatie, recaderea denota prezenta continua a aceleiasi tulpini, rezultand o ITU in decurs de 2 saptamani de la tratament. 

Infectiile urinare recurente sunt mai frecvente la femei, comparativ cu barbatii si pot varia de la forme necomplicate la forme complicate. 

Studiile indica faptul ca 50-80% dintre femei se vor confrunta cu ITU la un moment dat, iar dintre acestea 25% vor suferi infectii recurente. Mai exact, 53% dintre femeile cu varsta peste 55 de ani si 36% dintre femeile mai tinere raporteaza infectii recurente in decurs de un an. 

In plus, pacientii cu antecedente de infectii urinare complicate prezinta un risc crescut de a dezvolta forme recurente, in special cei care sufera de comorbiditati multiple (cum ar fi diabet zaharat) sau pacientii care au un cateter permanent sau au avut in antecedente soc septic. De asemenea, interventiile urologice pot avea un rol in cresterea riscului de recurenta. 

Ce este microbiota (microbiomul) intestinal?

Corpul uman traieste in simbioza cu peste 100 de trilioane de microorganisme (bacterii, virusuri, ciuperci si arhee, un anumit tip de organisme unicelulare) care sunt esentiale pentru diferite procese fiziologice si mentinerea sanatatii. 

Microbiota se refera la populatia de microbi dintr-un anumit mediu, ca de exemplu bacteriile, virusurile si ciupercile care se gasesc in tractul intestinal (microbiota intestinala), vaginal (microbiota vaginala) sau la nivelul pielii. 

Microbiomul se refera la colectia de gene ale microbilor dintr-un mediu. Desi microbiota si microbiomul nu reprezinta acelasi lucru, frecvent, acesti termeni sunt folositi interschimbabili. 

Studiul genelor microbilor care colonizeaza corpul uman a scos la iveala o vasta diversitate de germeni care traiesc la nivelul organismului uman. Microbiomul contine in jur de 3 milioane de gene! Pentru a avea o mai buna intelegere a marii diversitati genetice a microbiomului, genomul uman contine doar 20.000 de gene. Se estimeaza ca celulele microbiene din corpul uman exista intr-un raport de aproximativ 1:1 cu celulele umane. 

Microbiota intestinala cuprinde cel mai mare numar de microorganisme, in special bacterii, comparativ cu alte zone ale organismului. Acest ecosistem complex contine aproximativ 500-1.000 de specii distincte care formeaza circa 38 de trilioane de bacterii. 

Microbiota intestinala se dezvolta complet in jurul varstei de 2 ani si indeplineste functii importante pentru sanatatea corpului:  

• Fermenteaza carbohidratii nedigerabili (fibrele vegetale din dieta). Se formeaza acizi grasi cu lant scurt care sunt cruciali pentru sanatatea intestinului, controlul zaharului si al grasimilor din sange, controlul apetitului si al sistemul imunitar.
• Rol in preventia cresterii si colonizarii in intestin a unor specii nocive de bacterii (bacterii patogene sau „rele”).
• Rol in maturizarea celulelor imune si dezvoltarea normala a functiilor sistemului imun, precum si inhibarea toxinelor si a agentilor cancerigeni.
• Rol in sinteza vitaminelor B, K si acid folic.
• Metabolizeaza aciziii biliari.

In plus, produsele microbiotei intestinale pot ajunge mult dincolo de tractul gastrointestinal, influentand sistemul nervos central prin „axa microbiota intestinala - creier”, o interactiune bidirectionala care implica cai metabolice, neuroendocrine si imune. 

Compozitia microbiotei intestinale se poate modifica in functie de:

• Factori legati de gazda: varsta, sex, boli, latitudine, etnie
• Stil de viata: exercitiu fizic, dieta obisnuita, utilizarea prebioticelor si/sau a  probioticelor
• Tratamentul cu antibiotice 

Ce legatura exista intre disbioza intestinala si infectiile de tract urinar recurente?

S-a dovedit ca disbioza intestinala este strict implicata in patogeneza ITU. Disbioza intestinala este definita ca un dezechilibru functional al microbiotei intestinale caracterizat printr-o reducere a bacteriilor benefice, o crestere a bacteriilor daunatoare si o scadere a diversitatii microbiene generale. 

Intestinul uman este habitatul natural pentru Escherichia coli (E. coli) uropatogena, principala bacterie responsabila de infectia de tract urinar. Studiile din literatura de specialitate subliniaza faptul ca pacientii care sufera de infectii urinare recurente au de obicei concentratii mari de E. coli uropatogene in intestin, iar aceasta abundenta a fost asociata cu o frecventa crescuta a infectiilor urinare. In plus, microbiota intestinala umana actioneaza ca un „rezervor global” pentru genele care confera rezistenta la antibioticele relevante clinic, influentand astfel tratamentul ITU. 

Antibioticele trateaza infectia urinara, insa pot creste riscul de recurenta 

Tratamentul standard pentru infectiile urinare sunt antibioticele. Mai multe studii au demonstrat ca antibioticele pot declansa disbioza intestinala, care poate creste riscul de recidiva. Studiile au aratat ca femeile care fac infectii recurente ale tractului urinar pot fi prinse intr-un cerc vicios in care antibioticele administrate pentru a eradica o infectie le predispun la dezvoltarea unei alte infectii. 

O runda de antibiotice amelioreaza de obicei simptomele, dar ameliorarea este adesea temporara la unele paciente: 25% dintre femei dezvolta o a doua ITU in decurs de 6 luni, iar unele paciente fac ITU in mod repetat si necesita antibiotice la fiecare cateva luni. 

Un studiu publicat in anul 2024 in revista Nature Microbiology realizat de cercetatorii de la Facultatea de Medicina a Universitatii Washington din St. Louis si Universitatile MIT si Harvard din cadrul Broad Institut din Statele Unite ale Americii a aratat ca o cura de antibiotice elimina bacteriile care cauzeaza cistita (infectia la nivelul vezicii urinare), dar nu si din intestine. Bacteriile supravietuitoare din intestin se pot multiplica si raspandi din nou in vezica, provocand o alta infectie urinara. 

In acelasi timp, ciclurile repetate de antibiotice au efecte negative semnificative asupra comunitatii de bacterii benefice care traiesc in mod normal in intestine. Diferenta dintre femeile care au avut infectii urinare repetate si cele care nu au avut, nu s-a redus numai la tipul de E. coli din intestinele lor, ci si la componenta microbiomului lor intestinal. Pacientele cu infectii repetate au prezentat o diversitate mai scazuta a speciilor microbiene intestinale sanatoase, ceea ce ar putea oferi mai multe oportunitati pentru speciile care cauzeaza boli (bacteriile „rele” sau patogene) de a se stabili si de a se multiplica. 

Similar altor afectiuni in care exista o legatura intre microbii intestinali si sistemul imunitar, femeile cu infectii urinare recurente din studiu au avut populatii deficitare dintr-un grup important de bacterii care produc butirat, un acid gras cu lant scurt cu efecte antiinflamatorii. 

In conditii normale, bacterii cum ar fi Bacteroides, Faecalibacterium si Roseburia produc acizi grasi cu lant scurt prin fermentarea fibrelor alimentare. Disbioza intestinala cauzata de curele repetate de antibiotice poate duce la o productie alterata de metaboliti microbieni, inclusiv o reducere a acizilor grasi cu lant scurt. 

Aceasta reducere poate afecta tractul urinar in mai multe moduri: acizii grasi cu lant scurt sunt cruciali pentru mentinerea sanatatii barierei intestinale si promovarea motilitatii intestinale normale. Mai mult, acesti metaboliti contribuie la apararea impotriva bacteriilor patogene prin crearea unui mediu nefavorabil cresterii acestora, de exemplu, prin reducerea pH-ului si modularea expresiei factorilor de virulenta. In plus, au efecte imunomodulatoare, ajutand la reglarea inflamatiei si promovand toleranta imuna. Avand in vedere aceste efecte cunoscute, un nivel mai scazut de acizi grasi cu lant scurt in intestin ar putea creste susceptibilitatea la infectii urinare.

Urobiomul: noi dezvoltari privind sanatatea si infectiile de tract urinar

Ideea din trecut a unei urini sterile (fara bacterii) la persoanele sanatoase este considerata acum depasita si a fost inlocuita de caracterizarea unui microbiom urinar. 

Date din ultimii ani au relevat prezenta unor comunitati microbiene dinamice distincte in sistemul urinar, cunoscute sub numele de microbiom urinar sau urobiom. Urobiomul este mai putin divers decat omologul sau intestinal. De obicei, este dominat de un singur gen sau specie. 

Studiile genetice au aratat ca urobiomul poate varia in functie de factori precum varsta, sex, status hormonal si conditiile de sanatate. De exemplu, se crede ca speciile de Lactobacillus, de obicei predominante in tractul urinar al femeilor sanatoase de varsta fertila, protejeaza prin reducerea pH-ului si inhibarea cresterii uropatogenilor. Pe de alta parte, nivelurile reduse de Lactobacillus sunt asociate cu infectii urinare recurente la femeile dupa menopauza. In mod similar, dezechilibrele nivelurilor de Lactobacillus la femei inainte de menopauza au fost legate de incontinenta urinara. In plus, alte bacterii detectate frecvent includ speciile de Gardnerella, Prevotella, Atopobium, Megasphaera si diverse bacterii anaerobe. 

Desi dovezile emergente indica prezenta unui microbiom distinct in tractul urinar, complexitatea si interactiunile din cadrul acestei comunitati microbiene raman in mare parte neexplorate. Studiul urobiomului este un domeniu relativ nou si in expansiune si este nevoie de cercetari ulterioare pentru intelegerea rolului sau in sanatate si boli. 

Microbiomul vaginal: rol in patogeneza infectiilor urinare la femei

Desi intestinul este considerat cel mai adesea rezervorul bacteriilor care cauzeaza infectiile urinare, cercetari tot mai numeroase demonstreaza ca microbiomul vaginal joaca, de asemenea, un rol esential in patogeneza infectiilor urinare la femei. Peste 460 de specii de bacterii au fost descrise in studiile microbiomului vaginal. 

Date tot mai numeroase demonstreaza ca producerea infectiilor urinare recurente este influentata de micromediul vaginal, pe langa micromediul intestinal. Atunci cand microbiomul vaginal este perturbat sau modificat, riscul de infectii urinare creste. 

Activitatea sexuala si spalarea intravaginala sunt unii dintre cei mai puternici factori de risc independenti pentru dezvoltarea infectiilor urinare la femei, demonstrand in continuare legatura stransa dintre microbiota vaginala si cea urinara si implicand transferul mecanic frecvent de bacterii intre mucoasa vaginala si  cea urinara. Lactobacillus, cea mai frecventa specie din microbiomul vaginal la femeile de varsta reproductiva, produce bacteriocine si peroxid de hidrogen care protejeaza impotriva colonizarii diferitilor agenti patogeni, inclusiv E. coli enteropatogen. 

Dupa menopauza insa, infectiile  de tract urinar sunt rareori cauzate de un nou partener, de cat de mult sex faci sau de incercarea unor noi pozitii sexuale, jucarii sau lubrifianti intravaginali. In aceasta perioada de viata a femeilor, infectiile de tract urinar sunt de obicei cauzate de scaderea hormonului estrogen care defineste menopauza, care determina o reducere semnificativa a protectiei speciilor de Lactobacillus din microbiota vaginala. Pierderea microbiotei vaginale protectoare permite E. coli sa colonizeze orificiul vaginal si sa urce cu usurinta in vezica. 

Probioticele pot avea un rol in preventia infectiilor urinare recurente

Probioticele, care sunt microorganisme vii, ofera beneficii pentru sanatatea unei persoane atunci cand sunt administrate in cantitati adecvate. Se stie ca aceste bacterii benefice joaca un rol important in mentinerea sanatatii intestinale, iar studii recente sugereaza ca pot ajuta, de asemenea, la prevenirea infectiilor urinare. 

Probioticele au rol in restabilirea si mentinerea echilibrului natural al bacteriilor din tractul intestinal, inhiband cresterea bacteriilor daunatoare care cauzeaza infectii. Alte efecte benefice sunt: producerea de compusi antimicrobieni (de exemplu, bacteriocine, peroxid de hidrogen), modularea raspunsurilor imune si mentinerea integritatii barierei epiteliale. 

Cele mai eficiente probiotice pentru infectiile urinare sunt de obicei tulpinile de Lactobacillus, deoarece sunt strans legate de sanatatea tractului urinar. Speciile de Lactobacillus produc acid lactic si peroxid de hidrogen, care ajuta la eliminarea E. coli uropatogena. Cea mai mare eficacitate a fost observata in cazul tulpinilor precum L. rhamnosus GR-1, L. reuteri B-54, L. reuteri RC-14, L. casei shirota si L. crispatus CTV-05. 

Prin urmare, ghidurile Asociatiei Europene de Urologie (EAU) din 2022-2024 recomanda probiotice vaginale sau orale care contin aceste tulpini cu scopul de regenerare a florei vaginale pentru a preveni ITU recurente la femei. 

Probioticele fac parte dintr-o strategie mai ampla de masuri profilactice pentru gestionarea infectiilor urinare recurente, alaturi de optiuni precum estrogenul vaginal la femeile aflate in postmenopauza, produsele de merisoare si D-manoza, un tip de zahar care acopera peretele vezicii urinare impiedicand bacteriile sa adere si facilitand spalarea acestora de catre jetul de urina. 

Potentialul transplantului de microbiota fecala pentru tratamentul infectiilor urinare recurente

Transplantul de microbiota intestinala este investigat ca un potential tratament pentru infectiile urinare recurente. Transplantul de microbiota fecala (TMF) implica introducerea de scaun de la un donator sanatos in intestinul pacientului si a demonstrat potentialul de a restabili echilibrul microbian. 

Studii recente au raportat scaderi ale infectiilor urinare recurente, cresterea sensibilitatii la antibiotice si niveluri reduse de E. coli si Klebsiella in urma tratamentului TMF. 

Mecanismele care stau la baza eficacitatii transplantului de microbiota in infectiile urinare recurente sunt: excluderea competitiva a uropatogenilor de catre bacteriile bune, cresterea productiei de compusi antimicrobieni, cum ar fi bacteriocinele si acizii grasi cu lant scurt si modularea raspunsului imun pentru a reduce inflamatia cronica si perturbarea barierei epiteliale. 

Spre deosebire de antibiotice, terapiile cu microbiota care vizeaza si inhiba in mod specific doar agentii patogeni cauzatori, fara a perturba microbiomul nativ, reprezinta un domeniu promitator. Totusi exista provocari in stabilirea unor bune practici de fabricatie si a unor standarde de calitate pentru produsele microbiene fecale, deoarece chiar si variatii minore ale compozitiei microbiene le pot afecta eficacitatea. 

O alta provocare pentru terapiile bazate pe microbiomul intestinal este dificultatea de a crea o solutie universala, datorita compozitiei unice a microbiotei fiecarei persoane. Medicina personalizata poate oferi o solutie, dar sunt necesare instrumente de diagnostic avansate pentru a evalua rapid si precis profilul microbian al fiecarui pacient. O intelegere mai profunda a factorilor care modeleaza microbiomul si interactiunile sale cu organismul este esentiala pentru progresul medicinei personalizate in tratamentul infectiilor urinare recurente. 

Surse de informatie:

• www.uroweb.org
• www.mdpi.com
• www.medicine.washu.edu
• www.pmc.ncbi.nlm.nih.gov
• www.euti.org