EDU.REGINAMARIA.RO

S-a descoperit gena responsabila de dublarea riscului de insuficienta respiratorie cauzata de COVID-19

O varianta a genei LZTFL1 de pe cromozomul 3 s-a dovedit responsabila de dublarea deceselor la persoanele sub 60 de ani si a cazurilor de insuficienta respiratorie de cauza COVID19. Studiul, publicat de cercetatorii de la Oxford University in „Nature Genetics”, devoaleaza mecanismul prin care aceasta gena, relativ nestudiata, submineaza raspunsul de aparare al plamanului la invazia coronavirusurilor. Aproximativ 15% dintre europeni si 60% dintre indivizii din Asia de Sud sunt expusi acestei variante genetice.

Secventa genetica asociata cu forme severe de COVID-19

Pandemia de COVID-19, marcata de numeroase pierderi de vieti omenesti, a dus la o presiune imensa asupra sistemelor sanitare, din cauza formelor deosebit de severe si prognosticului nefast pe care un procent din bolnavi, chiar tineri si fara comorbiditati, il prezentau. Mai mult, medicii au observat rate crescute de insuficienta respiratorie si decese cauzate de infectia cu Sars-Cov-2, la anumite grupuri etnice. 

In incercarea de a determina daca exista o explicatie genetica pentru formele fulminante de COVID-19 cu evolutie severa la anumiti pacienti, doua studii mari analizasera anterior genomul pacientilor COVID-19 (prin tehnica GWAS), reusind sa identifice o regiune a cromozomului 3 (3p21.31) ca avand cea mai puternica asociere cu formele severe de COVID-19, in timp ce un al treilea studiu a identificat, de asemenea, acest locus ca determinand o susceptibilitate ridicata la infectie. 

Oamenii de stiinta au descoperit ca prezenta acestei regiuni genetice cu risc inalt dubleaza riscul pacientilor de a ajunge la insuficienta respiratorie si escaladeaza de peste doua ori riscul de mortalitate din cauza COVID-19 la persoane tinere, sub 60 de ani. Investigand ascendenta acestei regiuni, ei au fost uimiti sa descopere ca acest bloc de ADN provenea ancestral din ADN-ul de Neanderthal. 
Peste 60% dintre indivizii cu ascendenta in Asia de Sud, dar si 15% dintre europeni sunt purtatori ai acestei variante genetice cu risc inalt de evolutie critica a bolii COVID-19.

Cu toate acestea, oamenii de stiinta nu isi explicau cum actiona acest semnal genetic si nu identificasera modificarea genetica exacta, responsabila de efectele devastatoare asupra pacientilor. 

Semnalul genetic provine din „materia intunecata” a genomului

Intr-un studiu publicat in revista „Nature Genetics”, o echipa de cercetatori de la Universitatea din Oxford a descris gena responsabila si mecanismul prin care aceasta provoaca evolutia grava la unii pacienti infectati cu COVID-19. 

Procesul prin care oamenii de stiinta au ajuns la acest rezultat a fost extrem de laborios si nu ar fi fost posibil fara utilizarea unor tehnologii de ultima generatie si a unui algoritm de inteligenta artificiala prin care cantitati imense de date genetice, provenind de la sute de tipuri de celule din toate partile corpului, au fost analizate. Astfel, oamenii de stiinta au aflat ca gena culpabila provenea din celulele din plaman. A fost necesara o tehnica extrem de precisa pe care cercetatorii tocmai o dezvoltasera pentru a analiza o regiune de aproximativ 65 kb a cromozomului 3, in banda 3p21.31, care este principalul locus asociat stabil cu severitatea COVID-19.  Se intinde pe un bloc haplotip, adica un segment de ADN care este in mod obisnuit mostenit ca un intreg, care nu prezinta aproape nicio urma de recombinare. 

Co-autorul studiului, dr. Jim Hughes, a declarat: „Motivul pentru care acest lucru s-a dovedit atat de dificil de rezolvat este ca semnalul genetic identificat anterior afecteaza „materia intunecata” a genomului. Am descoperit ca riscul crescut nu se datoreaza unei diferente in codificarea genei pentru o proteina, ci este cauzat de o variatie de ADN (rs17713054G> A), ca o varianta cauzala probabila intr-o zona cu functie de “comutare” pentru a activa o gena. Este mult mai greu de detectat gena care este afectata de acest tip de efect de comutare indirecta.”

LZTFL1- gena culpabila de cazurile grave de COVID 19 la asiatici 

Dr. Damien Downes, care a condus lucrarile de laborator din cadrul grupului de cercetare Hughes, a spus: „In mod surprinzator, deoarece au fost banuite alte cateva gene, datele au aratat ca o gena relativ nestudiata numita LZTFL1 (leucine zipper transcription factor-like 1) cauzeaza acest efect”.

Cercetatorii cred ca versiunea riscanta a genei LZTFL1, situata pe cromozomul 3, impiedica un mecanism de protectie cheie pe care celulele care captusesc plamanii il folosesc in mod normal, pentru a se apara de Covid. 

Acest mecanism de protectie poarta numele de tranzitie epitelial- mezenchimala (EMT). Cand celulele epiteliale ciliate care captusesc plamanul interactioneaza cu coronavirusul, una dintre strategiile lor de aparare este sa se transforme in celule mai putin specializate (fibroblasti) si sa devina mai putin receptive fata de virus.

Acest proces de despecializare reduce cantitatea de pe suprafata celulelor a unei proteine, numita ACE-2, care este cheia pentru atasarea coronavirusului de celule. Pentru persoanele cu versiunea riscanta a genei LZTFL1 acest proces de tranzitie epitelial-mezenchimal (EMT) este inhibat, iar celulele pulmonare raman vulnerabile la invazia virusului.

Oamenii de stiinta spun ca este semnificativ faptul ca gena implicata afecteaza plamanii, mai exact celulele epiteliale pulmonare supuse EMT, mai degraba decat celulele imune, neavand un impact asupra sistemului imunitar.

Aceasta concluzie ii motiveaza pe cercetatori care se asteapta ca aceasta versiune cu risc inalt a genei sa raspunda normal la vaccinuri.
Profesorul James Davies, profesor asociat de genomica la Departamentul de Medicina Radcliffe al Universitatii Oxford, a spus: „Factorul genetic pe care l-am gasit explica de ce unii oameni sufera forme foarte grave de boala dupa infectarea cu coronavirus. Acesta arata ca modul in care plamanul raspunde la infectie este critic. Acest lucru este important deoarece majoritatea tratamentelor s-au concentrat pe schimbarea modului in care sistemul imunitar reactioneaza la virus."

Cercetatorii au speranta ca medicamentele si alte terapii ar putea viza calea care impiedica transformarea mucoasei pulmonare in celule mai putin specializate, crescand posibilitatea unor noi tratamente personalizate pentru cei mai susceptibili de a dezvolta simptome severe sau chiar prevenind formele severe de boala, pe viitor.

Surse de informare:
Downes, D.J., Cross, A.R., Hua, P. et al. Identification of LZTFL1 as a candidate effector gene at a COVID-19 risk locus. Nat Genet 53, 1606–1615 (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3
www.ox.ac.uk/news

Text: Dr. Cornelia Paraschiv, Senior Medical Editor