FORVEL - Prospect medical

FORVEL este un medicament utilizat pentru a contracara efectele supradozajului cu opioizi, cum ar fi morfina. Acesta inversează reacțiile adverse periculoase ale opioizilor, inclusiv deprimarea sistemului nervos central și a respirației, care pot pune viața în pericol. De asemenea, FORVEL este folosit pentru a diagnostica supradozajul acut cu opioide sau intoxicația cu medicamente. La nou-născuții ale căror mame au primit analgezice opioide în timpul travaliului, FORVEL poate fi administrat pentru a inversa reacțiile adverse, cum ar fi dificultățile de respirație sau deprimarea sistemului nervos central.

FORVEL 0,4 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă

Clorhidrat de naloxonă

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.

• Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi.
• Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.
• Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră.
• Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. Vezi pct. 4.

Ce găsiţi în acest prospect:

1. Ce este Forvel şi pentru ce se utilizează
2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi Forvel
3. Cum să utilizaţi Forvel
4. Reacţii adverse posibile
5. Cum se păstrează Forvel
6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

Forvel este un medicament utilizat pentru a contracara efectele supradozajului cu opioizi, de exemplu supradozajul cu morfină.

Forvel este utilizat pentru inversarea reacţiilor adverse ale opioizilor, pentru a contracara deprimarea sistemului nervos central şi a sistemului respirator (dificultăţi de respirație) care pot pune viaţa în pericol.

De asemenea, Forvel este utilizat pentru a diagnostica supradozajul acut cu opioide sau intoxicaţia cu medicamente.

Dacă o femeie a fost tratată cu analgezice în timpul travaliului, nou-născutul poate primi tratament cu Forvel pentru inversarea reacţiilor adverse ale opioidelor, de exemplu, dacă el/ea suferă de dificultăţi de respirație sau deprimare a sistemului nervos central.

Nu utilizaţi Forvel:

• dacă sunteţi alergic la clorhidratul de naloxonă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).

Atenţionări şi precauţii

Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau farmacistul înainte să vi se administreze Forvel.

Aveţi grijă deosebită dacă:

• prezentaţi dependenţă fizică de opioide (cum ar fi, de exemplu, morfina) sau aţi fost tratat cu doze mari din aceste medicamente (puteţi dezvolta simptome de abstinenţă puternice după administrarea Forvel datorită efectului prea rapid de inversare a efectelor opioidelor; aceste simptome pot fi: tensiune arterială mare, palpitaţii, dificultăți severe de respirație sau stop cardiac).
• aveţi orice probleme cu inima sau cu circulaţia sângelui (deoarece este mult mai probabil să apară reacţii adverse, precum: tensiunea arterială crescută sau tensiunea arterială scăzută, palpitaţii sau dificultăți severe de respirație).

Forvel împreună cu alte medicamente

Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente.

• Dacă luați medicamente pentru calmarea durerii, cum ar fi buprenorfină. Efectele analgezice pot deveni și mai intense când sunteţi sub tratament cu Forvel. Totuşi, inversarea reacţiilor adverse, cum ar fi deprimarea respiratorie cauzată de buprenorfină, este limitată.
• Dacă luați sedative, deoarece Forvel poate avea un efect mai puţin rapid.
• Dacă luați orice alte medicamente care pot afecta inima sau circulaţia sângelui (de exemplu, medicamente antihipertensive, cum ar fi clonidina), chiar şi cele eliberate fără prescripţie medicală.

Forvel împreună cu alimente, băuturi şi alcool

Vă rugăm să informaţi medicul dacă aţi consumat alcool. Efectul Forvel este mai puţin rapid la pacienţii cu intoxicaţie multiplă (cu opioide şi sedative sau alcool).

Sarcina, alăptarea şi fertilitatea

Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, cereți medicului dumneavoastră sau farmacistului recomandări înainte de a utiliza acest medicament.

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea de naloxonă la femeile gravide. În timpul sarcinii, medicul dumneavoastră va evalua beneficiile utilizării de naloxonă comparativ cu riscurile posibile asupra copilului nenăscut. Naloxona poate determina simptome de abstinenţă la copilul nou-născut.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă naloxona se elimină în laptele matern şi nu s-a stabilit dacă sugarii alăptaţi la sân sunt afectaţi de naloxonă. De aceea, alăptarea nu este recomandată pentru o perioadă de 24 de ore după tratament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor

După administrarea de naloxonă pentru inversarea efectelor opioidelor nu trebuie să conduceţi vehicule, să folosiţi utilaje sau să vă implicaţi în orice altă activitate care presupune efort fizic sau mental timp de cel puţin 24 de ore, deoarece efectele opioidelor este posibil să reapară.

Forvel conţine sodiu

1 ml soluţie injectabilă/ perfuzabilă conţine 3,38 mg sodiu. Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per 1 ml, ceea ce înseamnă că medicamentul dumneavoastră este practic ”fără sodiu”.

Utilizaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.

Dozele recomandate sunt:

Inversarea reacţiilor adverse ale opioidelor

• Adulţi: 0,1 - 0,2 mg, dacă este necesar se mai poate administra suplimentar o doză injectabilă de 0,1 mg.
• Copii şi adolescenţi: 0,01 – 0,02 mg/kg greutate corporală, dacă este necesar, se poate repeta administrarea injectabilă cu aceeași doză.

Diagnosticul de supradozaj cu opioide sau intoxicația

• Adulţi: 0,4 – 2 mg, dacă este necesar, doza injectabilă poate fi repetată la intervale de 2-3 minute. Nu trebuie depăşită doza maximă de 10 mg.
• Copii şi adolescenţi: 0,01 mg/kg greutate corporală, dacă este necesar, se mai poate administra o doză injectabilă de 0,1 mg/kg greutate corporală.

Inversarea reacţiilor adverse ale opioidelor la nou-născuţii ai căror mame au fost tratate cu opioide

• 0,01 mg/kg greutate corporală, dacă este necesar pot primi doze suplimentare injectabile.

Pentru inversarea reacţiilor adverse ale opioidelor (la adulţi, copii şi adolescenți, și, de asemenea, la nou-născuţi) pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a verifica dacă apare efectul așteptat la naloxonă.

Dacă este necesar, pot fi administrate doze suplimentare la fiecare 1-2 ore.

La pacienţii vârstnici cu probleme cardiace şi cu probleme de circulaţie a sângelui sau la acei pacienţi care au primit medicamente care pot produce tulburări ale inimii sau ale circulaţiei (cum ar fi cocaină, metamfetamină, antidepresive ciclice, blocante ale canalelor de calciu, beta-blocante, digoxină), clorhidratul de naloxonă va fi folosit cu precauţie datorită reacţiilor adverse grave care apar, cum ar fi bătăile rapide ale inimii (tahicardie ventriculară) şi fibrilaţia.

Dacă simțiți că efectul produs de clorhidratul de naloxonă este prea puternic sau prea slab, adresaţi-vă medicului dumneavoastră.

Mod de administrare

Clorhidratul de naloxonă vi se va administra întotdeauna printr-o injecție intravenoasă sau intramusculară (într-o venă sau într-un muşchi) sau, după diluare, sub formă de perfuzie intravenoasă (pentru o perioadă de timp mai lungă).

Clorhidratul de naloxonă vi se va administra de către un medic anestezist sau un medic cu experienţă. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiți pct. „Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul medical”.

Pentru mai multe informaţii despre cum să utilizaţi acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Poate fi dificil de aflat care sunt reacţiile adverse pe care le prezintă clorhidratul de naloxonă, deoarece acesta este întotdeauna administrat după utilizarea altor medicamente.

Următoarele reacţii adverse pot fi grave. Dacă apar oricare dintre reacţii adverse mai jos, adresaţi-vă imediat medicului:

Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):

• Bătăi rapide ale inimii.

Mai puţin frecvente (pot afecta 1 din 100 persoane):

• Tulburări ale ritmului bătăilor inimii, bătăi lente ale inimii.

Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane):

• Convulsii.

Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 persoane):

• Reacţii alergice (urticarie, catar nazal sau răceală, dificultăţi de respiraţie, edem Quincke (umflare deosebit de importantă)), şoc alergic.
• Fibrilaţie, stop cardiac.
• Lichid la nivelul plămânilor (edem pulmonar).

Alte reacţii adverse includ:

Foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):

• Greaţă.

Frecvente (pot afecta 1 din 10 persoane)

• Ameţeală, dureri de cap.
• Tensiune arterială crescută sau scăzută (puteți avea dureri de cap sau senzaţie de leşin).
• Vărsături
• Dacă după o operaţie ați primit o doză prea mare, puteţi deveni agitat şi puteţi resimţi durere (deoarece medicamentele care vi s-au administrat nu mai au efect, nici asupra durerii și nici asupra respiraţiei).

Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane)

• Tremurături involuntare sau tremur (tremor), transpiraţie.
• Diaree, uscăciunea gurii.
• Respiraţie profundă sau rapidă (hiperventilaţie).
• A fost raportată iritarea peretului vascular după administrare i.v.; a fost raportată iritaţie locală şi inflamaţie după administrare i.m..

Rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane)

• Stare de tensiune nervoasă.

Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 persoane)

• Leziuni și modificări de culoare ale pielii (eritem polimorf).

Au mai fost raportate frisoane, stare de agitaţie şi anxietate.

Raportarea reacţiilor adverse

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

A nu se păstra la vederea si îndemâna copiilor.

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare. Păstraţi fiolele în cutia de carton, pentru a fi protejate de lumină.

Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminați medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

Ce conţine Forvel

• Substanţa activă este clorhidrat de naloxonă. Fiecare fiolă de 1 ml conţine clorhidrat de naloxonă 0,4 mg (sub formă de clorhidrat de naloxonă dihidrat).
• Celelalte componente sunt: clorură de sodiu, edetat disodic, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile.

Cum arată Forvel şi conţinutul ambalajului

Forvel este o soluţie limpede, incoloră sau aproape incoloră.

• Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră, în suport din PVC, sigilate cu folie PE a câte 1 ml soluţie.
• Cutie cu 10 fiole din sticlă incoloră, în suport din PVC, sigilate cu folie PE a câte 1 ml soluţie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Medochemie Ltd.
1-10 Constantinoupoleos Str., 3011 Limassol,
Cipru

Fabricantul

Medochemie Ltd. (Ampoule Injectable Facility)
48 Iapetou Street, Agios Athanassios Industrial Area,
Agios Athanassios, 4101 Limassol, Cipru

Acest medicament este autorizat în statele membre ale Spaţiului Economic European sub următoarele denumiri comerciale:

• Austria FORVEL 0,4 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
• Bulgaria ФОРВЕЛ 0,4 mg/ ml инжекционен/ инфузионен разтвор
• Cipru Forvel 0,4 mg/ml διάλυμα για ένεση/έγχυση
• Croaţia FORVEL 0,4 mg/ml otopina za injekciju/infuziju
• Danemarca Forvel
• Estonia FORVEL, 0,4 mg/ml süste-/infusioonilahus
• Letonia Forvel 0,4 mg/ml šķīdums injekcijām/infūzijām
• Lituania FORVEL 0,4 mg/ml injekcinis ar infuzinis tirpalas
• Malta FORVEL 0.4mg/ml solution for injection/infusion
• Portugalia Forvel 0,4 mg/ml Solução injetável ou para perfusão
• Republica Cehă FORVEL 0,4 mg/ml injekční/infuzní roztok
• România FORVEL 0,4 mg/ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
• Slovacia FORVEL 0,4 mg/ml injekčný/infúzny roztok
• Spania Fomed 0,4 mg/ml solución inyectable o para perfusión EFG

Acest prospect a fost revizuit în Iulie 2025.

Mod de administrare

Inversarea completă sau parţială a efectelor deprimante asupra SNC, în special deprimarea respiratorie, determinate de opioide naturale sau de sinteză

Adulţi

Doza este stabilită pentru fiecare pacient în parte pentru a obţine răspunsul optim respirator în timpul menţinerii unei analgezii adecvate. Injectarea intravenoasă a unei doze de 0,1 până la 0,2 mg clorhidrat de naloxonă (aproximativ 1,5-3 μg/kg) este, de obicei, suficientă. Dacă este necesar, pot fi injectate intravenos doze suplimentare de 0,1 mg la intervale de 2 minute până când se obţine o respiraţie şi un grad al conştienţei satisfăcătoare. O doză suplimentară administrată injectabil poate fi necesară ulterior, într-un interval de 1 până la 2 ore, în funcţie de tipul substanţei active care trebuie antagonizată (efect pe termen scurt sau eliberare prelungită), cantitatea administrată, timpul şi modul de administrare. Naloxona poate fi administrată alternativ şi prin perfuzie intravenoasă.

Perfuzie

Durata de acţiune a unor opioizi este mai lungă decât cea a clorhidratului de naloxonă administrat în bolus intravenos. Prin urmare, în situațiile în care deprimarea este cunoscută ca fiind indusă de astfel de substanțe sau dacă există un motiv să se suspecteze acest lucru, clorhidratul de naloxonă trebuie administrat sub formă de perfuzie continuă. Viteza de perfuzare este determinată individual, în funcţie de pacient, depinzând de răspunsul pacientului la administrarea în bolus intravenos şi de reacţia acestuia la perfuzia intravenoasă. Utilizarea perfuziei intravenoase continue trebuie evaluată cu atenție și, dacă este necesar, trebuie aplicată ventilația asistată.

Copii şi adolescenţi

Iniţial, este necesară administrarea intravenoasă a unei doze de 0,01-0,02 mg clorhidrat de naloxonă per kg greutate corporală, la intervale de 2-3 minute, până se obţin respiraţia şi gradul de conştienţă satisfăcătoare. În plus, poate fi necesară administrarea de doze suplimentare la intervale de 1 până la 2 ore, în funcţie de răspunsul pacientului, de doza şi de durata de acţiune a opioidului administrat.

Confirmarea diagnosticului în cazul suspiciunii unui supradozaj acut cu opioid sau intoxicaţiei cu opioid

Adulţi

Doza uzuală iniţială pentru adulţi este de 0,4-2 mg clorhidrat de naloxonă, administrată intravenos. Dacă gradul dorit de inversare şi ameliorarea funcţiei respiratorii nu se obţin imediat după administrarea intravenoasă, poate fi repetată doza intravenoasă, la intervale de 2 – 3 minute.

Clorhidratul de naloxonă poate fi, de asemenea, injectat intramuscular (doza inițială este, de obicei, 0,4-2 mg) dacă administrarea intravenoasă nu este posibilă. Dacă administrarea a 10 mg clorhidrat de naloxonă nu determină o ameliorare semnificativă, acest lucru sugerează că deprimarea este determinată complet sau parţial de alte afecțiuni sau substanţe active, altele decât opioidele.

Copii şi adolescenţi

Doza uzuală iniţială este de 0,01 mg clorhidrat de naloxonă per kg greutate corporală administrată intravenos. Dacă nu se obţine un răspuns clinic satisfăcător, poate fi administrată injectabil o doză suplimentară de 0,1 mg/kg greutate corporală. Individual, în funcţie de pacient, poate fi necesară şi perfuzarea intravenoasă. Dacă administrarea intravenoasă nu este posibilă, clorhidratul de naloxonă poate fi, de asemenea, injectat intramuscular (doza iniţială 0,01 mg/kg greutate corporală), divizată în mai multe prize.

Inversarea deprimării respiratorii și efectelor deprimante asupra SNC, la nou-născuții ai căror mame au primit opioizi

Doza uzuală este de 0,01 mg clorhidrat de naloxonă per kg greutate corporală administrată intravenos. Dacă funcţia respiratorie nu este inversată la un nivel satisfăcător cu această doză, administrarea injectabilă poate fi repetată la intervale de 2-3 minute. Dacă administrarea intravenoasă nu este posibilă, clorhidratul de naloxonă poate fi, de asemenea, injectat intramuscular (doza iniţială 0,01 mg/kg greutate corporală).

Vârstnici

La pacienţii vârstnici cu boli cardiovasculare preexistente sau la pacienți care primesc medicamente cu potenţial cardiotoxic, clorhidratul de naloxonă trebuie utilizat cu precauţie, deoarece, la pacienţi la care a fost administrat clorhidrat de naloxonă în post-operator, au apărut reacţii adverse cardiovasculare grave, precum tahicardia ventriculară şi fibrilaţia.

Mod de administrare

Medicamentul poate fi administrat injectabil, pe cale intravenoasă (i.v.) sau intramusculară (i.m.) sau ca perfuzie intravenoasă.

Administarea intramusculară a clorhidratului de naloxonă trebuie utilizată numai în cazurile în care administrarea intravenoasă nu este posibilă.

Cel mai rapid efect este obţinut prin administrare intravenoasă, aceasta reprezentând metoda de administrare recomandată în cazurile acute.

În cazurile în care naloxona este administrată intramuscular, este necesar să fie luat în considerare faptul că instalarea acţiunii este mai lentă decât în cazul injectării intravenoase. Totuşi, în cazul administrării intramusculare, durata de acţiune este mai lungă decât în cazul administrării intravenoase. Debutul acţiunii poate varia de la o jumătate de minut la 2 minute după administrare i.v. şi până la 3 minute pentru administrare i.m. Durata de acţiune este de aproximativ 20 până la 30 de minute în cazul administrării i.v. Pentru administrarea i.m., durata de acțiune este de 2 ore şi 30 de minute până la 3 ore.

Trebuie luat în considerare faptul că dozele necesare în cazul administrării intramusculare sunt, în general, mai mari decât dozele necesare în cazul administrării intravenoase şi că schema terapeutică trebuie ajustată individual, în funcţie de pacient.

Având în vedere că este posibil ca durata de acţiune a unor opioide (cum ar fi dextropropoxifen, dihidrocodeină, metadonă) să fie mai lungă decât cea a clorhidratului de naloxonă, pacientul trebuie monitorizat constant şi trebuie administrate doze repetate, dacă este necesar.

Perioada de valabilitate după prima deschidere

După prima deschidere medicamentul trebuie utilizat imediat.

Perioada de valabilitate după diluare

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 30 de ore sub 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de valabilitate în timpul administrării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să aibă o durată mai mare de 24 ore la o temperatură cuprinsă între 2 până la 8 °C, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea se desfăşoară în condiţii aseptice, controlate şi validate.

Pentru perfuzia intravenoasă, Forvel 0,4 mg/ml se diluează numai cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau cu soluţie de glucoză 5%. Dacă sunt diluate 5 fiole de Forvel (2 mg) în 500 ml soluție perfuzabiă, se obţine o concentraţie finală de 4 micrograme/ml.

Se recomandă ca perfuziile de clorhidrat de naloxonă să nu fie amestecate cu medicamente care conțin anioni bisulfit sau metabisulfit cu lanț lung sau cu greutate moleculară mare, sau cu soluții cu un pH alcalin.

Acest medicament este numai pentru o singură utilizare.

Medicamentul trebuie inspectat vizual înainte de utilizare (după diluare). A se utiliza numai soluţiile limpezi şi incolore, practic lipsite de particule.

Pot folosi Forvel dacă sunt alergic la alte medicamente?

Înainte de a utiliza Forvel, este crucial să discutați cu medicul dumneavoastră despre toate alergiile cunoscute, inclusiv la medicamente, alimente sau alte substanțe. Medicul va evalua riscurile și beneficiile pentru a decide dacă Forvel este sigur pentru dumneavoastră.

Ce ar trebui să fac dacă simt că efectul Forvel nu este suficient?

Dacă simțiți că efectul Forvel este prea slab sau dacă simptomele de supradozaj cu opioide persistă sau reapar, este vital să informați imediat personalul medical. Ei vor evalua situația și vor decide dacă este necesară o doză suplimentară sau alte măsuri terapeutice.

Forvel poate fi administrat femeilor însărcinate?

Utilizarea Forvel în timpul sarcinii trebuie decisă de medicul dumneavoastră, care va cântări cu atenție beneficiile pentru mamă în comparație cu riscurile potențiale pentru făt. Este important să informați medicul dacă sunteți însărcinată sau intenționați să rămâneți însărcinată.

Cât timp ar trebui să aștept înainte de a conduce sau de a folosi utilaje după administrarea Forvel?

După administrarea Forvel pentru a inversa efectele opioidelor, este recomandat să nu conduceți vehicule, să nu folosiți utilaje și să evitați orice activitate care necesită concentrare mentală sau fizică timp de cel puțin 24 de ore. Acest lucru se datorează faptului că efectele opioidelor pot reapare, punând în pericol siguranța dumneavoastră și a altora.

Există riscul de dependență la Forvel?

Forvel nu este un opioid și nu provoacă dependență în sine. De fapt, este utilizat pentru a inversa efectele opioidelor. Cu toate acestea, la persoanele dependente fizic de opioide, administrarea rapidă a Forvel poate precipita simptome severe de abstinență, de aceea utilizarea sa trebuie monitorizată strict de personal medical.