BRAF - mutatia V600E

Gena BRAF se află pe brațul cromozomic 7q34. Acesta codifică B-Raf, o serin-treonin-kinază care face parte din cascada de semnalizare Ras-Raf-Mek-Erk-MAPK. Activarea acestei căi a fost implicată în promovarea creșterii, proliferării și diferențierii celulelor. Trei proteine ​​funcționale RAF există la om, ARAF, BRAF și CRAF. Drintre acestea, BRAF are cea mai mare activitate bazală de kinază și este cel mai puternic activator al căii MAPK.

Gena BRAF este compusă din 18 exoni și cea mai comună mutație de activare se găsește în exonul 15 la poziția nucleotidică 1799, implicând o transversie a timinei la adenină. Aceasta are ca rezultat o substituție a acidului glutamic pentru valină în poziția 600, care este desemnată ca V600E. Această mutație are loc în domeniul kinazei proteinei B-Raf și este raportată că are o activitate de kinază de 10 ori mai mare decât omologul său normal. Prin urmare, acționează ca o oncogenă, promovând creșterea celulară, diferențierea și supraviețuirea. Au fost identificate mai mult de 30 de mutații BRAF diferite. Cu toate acestea, V600E reprezintă aproximativ 90% din toate mutațiile BRAF și este mutația frecvent testată în laboratoarele clinice.

Mutația genei BRAF se găsește în numeroase cancere diferite, cu frecvențe diferite raportate. Cea mai mare incidență se întâlnește în melanomul malign (27-70%), în cancerul tiroidian papillar (36-53%), în cancerul colorectal (5-22%) și în cancerul ovarian seros (30%). Cu toate acestea, poate apare și la o frecvență mică (1-3%) la alte tipuri de cancer, inclusiv cancer pulmonar, gliom, ependimom, limfom non-Hodgkin, leucemie limfoblastică acută, cancer hepatic, cancer de stomac și cancer esofagian.

Testarea mutațiilor genei BRAF a apărut ca un instrument important pentru diagnosticarea, prognosticul, tratamentul și prezicerea rezultatelor pacientului ca răspuns la terapia vizată.

Dovezile arată că testarea mutației genei BRAF este importanta în:

• Diferențierea cancerului tiroidian papillar de alte tipuri de cancer tiroidian și noduli tiroidieni benigni
• Diferențierea cancerului colorectal sporadic cu instabilitate microsatelită-mare (MSI-H) de carcinomul colorectal nonpolozis ereditar (HNPCC) sau sindromul Lynch
• Diferențierea leucemiei celulelor păroase de alte limfoame cu celule B cu caracteristici clinice și morfologice similare
• Determinarea prognosticului, intrucat cancerele cu mutație BRAF sunt considerate mai agresive decât cele fără mutație, în special carcinomul papilar tiroidian și carcinomul colorectal
• În deciziile de tratament, deoarece la pacienții cu cancer colorectal avansat s-a sugerat testarea mutațiilor BRAF, deoarece prezența lor conferă rezistență la inhibitorii factorului de creștere epidermal (cetuximab și panitumumab), când gena KRAS nu a suferit mutatii
• În direcționarea terapeutică, deoarece prezența mutatiilor BRAF a fost o țintă terapeutică valoroasă, în special în melanomul metastatic

Aproximativ 40-60% dintre melanoamele cutanate poartă mutații ale genei BRAF. Despre 90% din aceste mutații se constată că sunt V600E. Vemurafenib (PLX4032) este un inhibitor selectiv și puternic al BRAF V600E. Există dovezi că vemurafenibul îmbunătățește supraviețuirea globală și incetineste progresia bolii la pacienții cu melanom avansat cu mutația V600E. Astfel, stabilirea dacă mutațiile BRAF există în melanom este acum de importanță terapeutică critică.

Testarea mutațiilor BRAF va fi probabil folosită din ce în ce mai mult în tratamentul cancerului colorectal, deoarece apar mai multe dovezi cu privire la utilitatea acestuia. Există unele indicații că testarea mutațiilor BRAF poate fi utilizată pentru a evalua probabilitatea de a avea carcinom colorectal nonpolipozic ereditar (HNPCC) sau sindrom Lynch comparativ cu cancerul colorectal sporadic. Distingerea HNPCC de cancerul de colon sporadic cu MSI-H este importantă deoarece pacienților cu HNPCC și membrilor familiilor acestora li se poate oferi consiliere genetică și oportunități de a preveni un al doilea cancer prin supravegherea atentă și intervenția chirurgicală profilactică.

Testele preliminare, cum ar fi testarea mutațiilor BRAF, pot fi utile în determinarea pacienților care pot beneficia de secvențierea completă a genei. Aproximativ 91% din cazurile de cancer colorectal sporadic conțin mutații BRAF, în timp ce BRAF este aproape niciodată mutat în cazurile de cancer colorectal care apar ca urmare a sindromului Lynch. Unele dovezi indică faptul că prezența mutației BRAF poate face cancerul colorectal rezistent la inhibitori ai factorului de creștere epidermal (EGFR), cum ar fi cetuximab și panitumumab.

Gena KRAS, care se află în amonte de BRAF, este mutată în 30-50% din cazurile de cancer colorectal și este predictivă pentru nerespectarea terapiei vizate de inhibitor EGFR. Deși nu este încă standard de practică, există o sugestie că testarea mutației BRAF poate fi un adjuvant util pentru testarea KRAS, deoarece prezența BRAF mutantă conferă rezistență la tratamentul anti-EGFR .

În plus, prezența mutației BRAF poate servi ca un marker prognostic util, dupa cum arata rezultatele unui studiu care a raportat asocierea sa semnificativă cu scăderea supraviețuirii fără progresia bolii și a supraviețuirii globale în cancerul colorectal.

Mutația BRAF V600E este cea mai frecventă modificare genetică implicată în cel mai răspândit tip de cancer tiroidian, cancer tiroidian papillar (PTC), cu o prevalență globală de 45%.

Unele studii indică faptul că prezența mutației genei BRAF poate fi un potențial marker prognostic al cancerului papilar tiroidian. O revizuire sistematică și o meta-analiză au arătat că mutația BRAF a fost semnificativ asociată cu recurența, metastazele nodulilor limfatici, extensia extrathyroidală si stadiul avansat în cancerul papilar tiroidian.

Testarea mutațiilor genei BRAF a fost, de asemenea, raportată ca un marker specific pentru carcinomul papilar tiroidian atunci când este utilizat împreună cu biopsia de aspirație cu ac fin (FNAB). S-a demonstrat că BRAF mutanta apare exclusiv în cancerul tiroidian papilar și cancerul tiroidian anaplastic derivat de la PTC și este practic absenta în celulele foliculare, celula Hurthle, carcinoamele medulare și în tumorile benigne ale tiroidei.

Mutația BRAF poate fi un instrument util in diferentierea leucemiei celulelor paroase (HCL) de alte limfoame cu celule B cu caracteristici clinice și morfologice similare, precum varianta HCL și limfomul zonei marginale splenice.

Mutațiile BRAF se întâlnesc în multe alte tipuri de cancer, cum ar fi cancerul pulmonar, gliomul, ependimomul, limfomul non-Hodgkin, leucemia limfoblastică acută, cancerul de ficat, cancerul de stomac și cancerul esofagian. Cu toate acestea, implicarea clinică și utilitatea testării mutațiilor genei BRAF la aceste tipuri de cancer nu au fost încă determinate.