Premiul CRI William B. Coley din acest an a fost acordat —Dr. Katalin Kariko, Dr. Ugur Sahin, Dr. Özlem Türeci si Dr. Drew Weissman — a caror activitate de pionierat a dezvoltat acest domeniu al medicinei genetice si a permis o abordare complet noua pentru prevenirea si tratarea unei varietati de boli.
Totusi, niciunul dintre ei nu se astepta ca tehnologia pe care o studiau de 20 de ani pentru un cu totul alt domeniu, sa fie aplicata atat de prompt pentru a atenua propagarea si severitatea unei boli infectioase redutabile. Desi incercari se facusera de alte echipe de cercetatori. Primul vaccin ARNm antigripal a fost testat la șoareci in anii 1990, iar primele vaccinuri ARNm pentru rabie au fost testate la oameni inca din 2013, chiar si un vaccin pentru Ebola care folosea nanoparticulele lipidice a fost dezvoltat cu cativa ani in urma. Dar rezultatele nu fusesera rasunatoare, tehnologia nu era aprobata si producerea la scara planetara a acestor vaccinuri nu intra pe agenda niciunei firme.
Ugur Sahin si Özlem Türeci, doi medici tineri la inceput de drum, s-au intalnit cu multi ani in urma, intr-o sectie de oncologie a unui spital universitar unde tratau pacientii cu cancer. Au realizat destul de repede ca ii unea pasiunea pentru oncologie, dar si o aplecare pentru stiinta si intelegerea modului de imbunatatire a tratamentelor pentru cancer. Scopul lor a fost timp de doua decenii sa dezvolte vaccinuri pentru tratarea pacientilor oncologici, care ” intr-un fel era mai complex si mai provocator decat COVID-19, unde vaccinurile protejeaza impotriva expunerii viitoare” spun ei.
Traiectoria descoperirii vaccinurilor ARNm pentru cancer
Drumul catre succes nu a fost usor, iar provocarile s-au tinut lant. La inceputul demersului a fost dificil sa distinga caracteristicile celulelor canceroase de ale celulelor normale cu mare precizie, “ceea ce este crucial avand in vedere ca pentru fiecare persoana, cancerul este unic”, spune Ugur Sahin.
Au ales ARNm ca platforma pentru vaccinurile impotriva cancerului, deoarece era o molecula „naturala, foarte usor si rapid de produs”. Cu toate acestea, ARNm era imediat descompus in organism si instabil, iar aici s-au dovedit de folos cercetarile celorlalti doi laureati ai premiului, Katalin Kariko si Drew Weissman ale caror descoperiri au contribuit la crearea unui ARNm mai stabil si mai previzibil privind traducerea lui in proteine, la nivel ribozomal. Optimizarile succesive au ajutat ca potenta vaccinului sa fie imbunatatita.
O alta provocare in dezvoltarea noii tehnologii, a fost faptul ca ARNm,trebuia livrat in „compartimentele imune potrivite, cum ar fi ganglionii limfatici, unde celulele dendritice specializate instruiesc celulele T, pentru a ucide in mod direct celulele maligne, pentru ca vaccinul sa fie eficient”. Solutia la aceasta problema a venit de la progresele in domeniul nanotehnologiei: dezvoltarea nanoparticulelor lipidice sau a vehiculelor de transport care au invelit ARNm ca o bula, permitand directionarea si intrarea acestuia in celulele tinta. In acest mod, celulele dendritice si celulele T puteau primi mesajul corect despre tipul exact de celula maligna pe care sa il atace.
O a treia provocare majora a vaccinurilor ARNm pentru tumori maligne a fost diversitatea celulelor canceroase. “Am stiut ca va fi nevoie sa dezvoltam vaccinuri cu compozitii unice pentru fiecare pacient, astfel incat raspunsurile lor imune sa fie adaptate pentru a viza tumorile lor specifice. “
Platforma de ARNm s-a dovedit ideala si in aceasta circumstanta, iar echipa a stabilit un proces de analiza la cerere a tumorilor pacientilor. „Acest lucru ne-a ajutat sa intelegem caracteristicile lor moleculare si sa proiectam un vaccin personalizat pentru fiecare persoana” marturisesc medicii.
Din 2014 pana in 2020 au reusit sa produca aceste vaccinuri personalizate in termen de patru pana la sase saptamani, ceea ce la momentul izbucnirii pandemiei a fost un avantaj substantial.
Vaccinul pentru COVID-19 nu a aparut de nicaieri
“Vaccinul nostru ARNm nu a aparut, asa cum ati spus, de nicaieri. Peste doua decenii de dezvoltare a tehnologiei si cercetare stiintifica solida ne-au pregatit pentru dezvoltarea vaccinului COVID-19 si ne-au permis sa o facem intr-un timp atat de scurt”, afirma Ugur.
Cand a aparut noul coronavirus SARS-CoV-2, cuplul a facut fata provocarii. Aveau o tehnologie studiata si perfectionata in ani de zile, desi dezvoltarea sa provenea din cercetarea imunologica indelungata in domeniul cancerului, pe care au redirectionat-o pentru producerea unui vaccin ARNm. In parteneriat cu Pfizer, au dezvoltat BNT162b2, altfel cunoscut sub numele de vaccinul Pfizer-BioNTech COVID-19, in mai putin de un an.
Conceptul din spatele tehnologiei de vaccin ARNm era relativ simplu, afirma Özlem Türeci. Genele din ADN-ul nostru contin modelul pentru fiecare proteina produsa in celulele noastre, dar informatiile trebuie mai intai trimise fabricilor producatoare de proteine ale celulei (ribozomi). ARNm este responsabil pentru transmiterea acestor instructiuni. Furnizarea intracelulara de ARNm prelucrat sintetic poate determina celulele organismului sa produca orice proteina imaginabila.
In august 2021, vaccinul lor COVID-19 bazat pe ARNm a devenit primul aprobat de FDA in SUA, precum si primul medicament de tip ARNm aprobat vreodata de FDA. A fost proiectat, dezvoltat si testat in mai putin de un an - o realizare fara precedent, posibila in parte prin experienta anterioara cu vaccinurile ARNm impotriva cancerului.
Cum a fost posibila obtinerea unui nou vaccin in mai putin de un an?
“In ianuarie 2020 ne-am dat seama ca trebuie sa mobilizam echipa. Ei ar fi trebuit sa lucreze pe imunoterapiile cancerului. Cunoscand potenta extraordinara a platformei noastre de vaccin ARNm, am simtit ca o obligatie de a ne angaja intr-un astfel de proiect”, isi amintesc cei doi cercetatori.
“In principiu, am stiut ca am putea face un vaccin in mai putin de sase saptamani”. Au inceput elaborarea unui plan in care au prevazut in amanunt pasii, incepand cu identificarea de candidati multipli pentru vaccin, izolarea candidatului potential optim si configurarea studiilor cu oamenii, isi aminteste Ugur Sahin.
Spre deosebire de multe vaccinuri traditionale care folosesc o forma atenuata a virusului, tehnologia vaccinului mARN necesita doar cunoasterea formulei genetice a virusului. Apoi, se poate crea si livra ARNm pentru proteina Spike pentru a obtine un raspuns al sistemului imunitar protector impotriva ei.
“Unul dintre avantajele cheie ale tehnologiei ARNm consta in faptul ca este aplicabila universal pentru orice tip de tinta, indiferent daca este exprimata de un virus sau de cancer.”
Cifrele avansate de Ugur arata spectaculos. “Odata ce avem un sablon ADN, o molecula de ARNm corespunzatoare poate fi facuta in mai putin de 48 de ore. Apoi, trebuie sa incapsulam ARNm in nanoparticule lipide, „plicuri“. Acest proces dureaza aproximativ o saptamana. Pentru ca vaccinurile trebuie sa fie realizate si testate in conformitate cu protocoale stricte de siguranta ale Good Manufacturing Practice (GMP), intregul proces dureaza aproximativ doua pana la trei luni, pentru a crea un vaccin care este gata pentru a fi utilizat la om” afirma cercetatorii.
Platforma lor de ARNm le-a permis testarea simultana a 20 de candidati configurati initial pentru vaccin, iar dupa testarea in laborator s-au calificat doar patru vaccinuri care au intrat in teste clinice.
Daca anterior pandemiei, capacitatea de productie a firmei lor era de aproximativ 10.000 de doze de vaccin/ an, au rafinat procesul si au constatat ca, operand adaptari minore, au reusit sa ajunga la un miliard de doze pe an. Uimitor. Aceasta expansiune fara precedent a capacitatii de productie a fost realizata de ambele echipe Biontech si Pfizer.
Nici versatilitatea noului virus nu este problema pentru echipa lor. “In cazul in care apare o varianta rezistenta la vaccin, vom putea proiecta un nou vaccin foarte rapid cu ARNm. Cu platforma noastra ARNm, trebuie doar sa inlocuim informatiile despre vechea proteina Spike cu cea a noii variante. Restul procesului ramane acelasi, deci este usor de adaptat. De asemenea, va fi foarte important sa prindem momentul cand este necesara schimbarea.”
In ce constau preocuparile actuale legate de cancer
In cancer, nu exista tinte universale, cum ar fi proteina spike a coronavirusului, spun cercetatorii. Cancerul se poate eschiva de sistemul imunitar si poate supravietui, iar tumorile se inconjoara adesea de micromedii ostile care suprima activitatea imuna, ceea ce face misiunea unui vaccin extrem de dificila.
“In tumorile maligne , sistemul imunitar trebuie sa se ocupe de miliarde de celule tumorale, asa ca avem nevoie de o armata de celule imune.” Vaccinurile pot ajuta la generarea celulelor T care combat cancerul.
Dar mai utila li se pare perspectiva combinarii vaccinurilor ARNm pentru cancer cu alte terapii, in special pentru cancerele avansate. In 2020 au lansat un studiu clinic de faza 2 pentru a testa combinatia unui vaccin pentru cancer pe baza de ARNm cu imunoterapia PD-1 in melanomul malign, iar in 2022 vor afla mai multe despre beneficiile potentiale ale acestei scheme terapeutice.
O contributie importanta a vaccinurilor pe baza de ARN ar putea surveni in cazul cancerului colorectal in stadiu incipient, spun medicii. “Majoritatea pacientilor se vindeca daca tumora este complet indepartata prin interventie chirurgicala, dar aproximativ 30-40% vor avea o recidiva datorata celulelor tumorale persistente. Vaccinul ar putea, ipotetic, preveni cresterea acestor micro-metastaze, in contextul in care micromediul tumoral nu este pe deplin stabilizat in aceasta faza si nu exista un numar covarsitor de celule tumorale, astfel incat armata celulelor T se poate dovedi mai eficienta” mentioneaza cercetatorii.
Abordarile in terapia oncologica nu se rezuma doar la vaccinurile ARNm
Proiecte cum ar fi injectarea intratumorala de citokine si de molecule de crestere a celulelor T duc la crearea un micromediu inflamator care promoveaza activitatea celulelor T reprogramate. Raspunsul imun local declansat si combinatia acestui tratament cu imunoterapia de blocare a punctului de control determina atacarea de catre celulele T ucigase a metastazelor aflate la distanta care nu au fost injectate, explica Ugur. „Aceasta abordare a avut succes in studiile preclinice pana acum si ne pregatim sa lansam studii pentru persoanele cu cancer” adauga el.
O alta terapie implica IL-2 care promoveaza proliferarea celulelor T si a fost folosita mult timp in studiile de imunoterapie pentru cancer. IL-2 poate fi eficienta pentru pacienti, dar doza mare necesara pentru a compensa durata de viata moleculara scurta poate duce la toxicitate. Cu ARNm, pot fi activate celulele hepatice sa produca temporar o forma modificata de IL-2, care activeaza de preferinta celulele T ucigase in loc de celulele T reglatoare care sustin tumora. „A fost dovedit ca acest lucru poate creste potenta vaccinurilor si poate vindeca soarecii cu tumori avansate, iar testarile continua si in prezent.”, afirma oamenii de stiinta.
De asemenea, promitatoare este utilizarea ARNm pentru a determina organismul sa produca anticorpi bispecifici care vizeaza celulele canceroase si activeaza celulele T care lupta impotriva cancerului.
Astazi, tehnologia ARNm a devenit un nou pilon in dezvoltarea de terapii specifice pentru o varietate de afectiuni, iar administrarea de vaccinuri pe baza de ARNm la scara globala ofera posibilitatea constatarii si experimentarii in mod nemijlocit a progreselor facute de stiinta in ultimele decenii.
Sursa:
COVID-19 and Cancer Vaccines with Immunotherapy Pioneers Ugur Sahin and Özlem Türeci cancerresearch.org
https://publichealth.jhu.edu/2021/the-long-history-of-mrna-vaccines
Text: Dr. Cornelia Paraschiv, Senior Medical Editor