EDU.REGINAMARIA.RO

Variantele hibride X+, o noua munitie pentru COVID?

Articol de Cornelia Paraschiv Senior Medical Editor
Variantele hibride X
Nimic nu parea sa prevada, la inceputurile pandemiei, abilitatea surprinzatoare a noului virus de a-si activa atat de agil miriadele de mutatii si strategii de adaptare care sa ii asigure irevocabil, avantajele de supravietuire in lupta cu noua sa gazda umana.

“Greu de invins” pare un slogan destul de nimerit pentru acest combatant minuscul care a ravasit la propriu planeta, in ciuda recuzitei lui mai degraba simpliste decat sofisticate, pentru ca in realitate abia daca numara cateva gene si cel mult o duzina de proteine in ranita lui de soldat universal. Cu toate acestea, veleitatile sale de “transformer” par sa il califice ca pe un inamic redutabil in disputa globala cu un “Goliat” mult mai versat si mai complicat.

Metamorfozele coronavirusului si variantele care au condus pandemia

Timp de doi ani, coronavirusul a maturat in valuri succesive planeta. In iarna lui 2020 s-a propagat varianta Alfa, descoperita in UK, care in cateva luni de zile ajunsese sa bulverseze intreaga planeta. In vara aceluiasi an, varianta Beta (B.1) prelua conducerea pandemiei propagandu-se din Africa de Sud pentru a se retrage treptat catre sfarsitul toamnei.

Varianta Gamma a SARS-CoV-2 a fost detectata pentru prima data in Japonia, la 6 ianuarie 2021, la cateva persoane care se intorceau din Brazilia. Ulterior a fost declarata a fi in circulatie in Brazilia.  O noua faza recrudescenta a pandemiei a fost favorizata de aparitia unei alte variante, numita Delta care a atacat cu virulenta mai intai India si apoi intregul glob, dar care a capitulat, paradoxal, in toamna lui 2021 in fata unui concurent mult mai indulgent.  

Recent, expansiunea pandemica a fost acaparata de Omicron (B.A.1) dupa extinderea unui focar izbucnit in Africa in noiembrie 2021, alimentand cel mai amplu val de infectii de pana acum, care a atins apogeul la sfarsitul lunii ianuarie.

In prezent, dominanta la nivel mondial este o noua subvarianta a Omicron-ului, denumita BA.2, cu o rata de transmisibilitate mult mai ridicata decat precedentele versiuni ale virusului insa, de departe, mai putin patogen.

Ce au avut in comun aceste valuri anterioare de COVID?

Toate aceste recrudescente pandemice, ca si multe alte focare de amplitudine mai redusa care au actionat localizat in primii doi ani, au avut un factor comun: au fost cauzate de variante ale virusului rezultate din mutatii ale unui parinte anterior.

Dupa cum afirma dr. Maria Van Kerkhove, responsabilul tehnic al Organizatiei Mondiale a Sanatatii (OMS) pentru raspunsul la COVID-19, “variantele mutante care au imbunatatit transmisibilitatea, evaziunea imuna si patogenitatea virusului, au aparut pentru a alimenta val dupa val de noi infectii. Aceste noi tulpini, pana in prezent, au suferit modificari aproape exclusiv prin mutatii punctuale, mici deletii (stergeri a unor secvente genetice) sau insertii.”

Insa, din pacate, aceste mutatii punctuale nu au epuizat nici pe departe repertoriul variatiei genomice a coronavirusului si recent, am asistat la o noua dovada a versatilitatii genetice a virusului.

Confluenta variantelor si punctul de rascruce in pandemia COVID

Omicron a marcat un punct de cotitura pentru traiectoria pandemiei. Nu doar ca mutatiile sale numeroase in zona proteinei spike au determinat schimbarea tabloului clinic al imbolnavirilor COVID-19 care nu mai aveau agresivitatea pulmonara si sistemica specifica variantelor anterioare, dar virusul frapa prin evaziunea imuna si devenise mai contagios ca niciodata.

Omicron era varul atipic si nonconformist al familiei, mana de fier in manusi de catifea. Insensibil la titrurile uriase de anticorpi dezvoltati natural sau ca urmare a rapelurilor repetate de vaccinuri, s-a extins imperturbabil inghitind in doar doua luni toate continentele si devansandu-si abil adversarul mult mai de temut, Delta. Un comportament extravagant, dar mult mai eficient  comparativ cu al versiunilor anterioare care dominasera scena lumii timp de aproape doi ani.

Omicron promite sa fie si cea mai versatila versiune a virusului de pana acum, fiind semnalate in circulatie la ora actuala 5 sublinii ale acestei variante: BA1, BA2, BA3, BA4, BA5, iar OMS si institutiile de monitorizare genomica au avertizat, asupra unor subdiviziuni ale sale care ar putea fi ingrijoratoare, cum ar fi BA.1.1, BA.1.1.529 sau  BA.2.12 si BA.2.12.1 (care cuprind acum 90% din cazurile din centrul New York-ului). Desi aparent mai benign decat predecesorii sai, Omicron este mult mai predispus la mutatii adaptative care il fac tot mai transmisibil.

Variantele X recombinante ale coronavirusului sau variantele Frankenstein

Raspandirea fulgeratoare a variantei Omicron la nivel mondial a avut loc in plina circulatie a virusului Delta, iar coexistenta acestor doua versiuni atat de diferite a favorizat aparitia unui nou fenomen care a generat un tip diferit de mutatii ale virusului, variantele hibride sau recombinante,  denumite de unii, Frankenstein sau variantele X.

Omicron sta la originea aparitiei celor mai multe variante hibride, recombinante ale coronavirusului care au explodat in ultimele luni, ducand la aparitia multiplelor variante X.
Variantele X au rezultat din schimbul de material genetic (recombinarea genetica) intre doua variante de virus care s-au regasit simultan in acelasi organism si ,mai ales, in aceeasi celula. In procesul de replicare virala s-au produs erori care au dus la aparitia acestor mutanti cu caracteristici mostenite de la ambii “parinti”.

Desi schimbul de material genetic intre diverse virusuri a fost previzionat de specialisti anterior, numai din ianuarie 2022 el a devenit pregnant, starnind preocuparea autoritatilor. 

Ce a provocat aparitia hibrizilor?

Betacoronavirusurile, cum ar fi genomul SARS-CoV-2, nu sunt predispuse doar la mutatii ale unor gene, ele pot suferi si rearanjamente si recombinari ale secventelor interne precum si schimburi ale unei parti a genomului cu o alta parte a unui virus strans inrudit.

Recombinarea genetica inseamna schimbul de material genetic intre doua sau mai multe variante de virus care coinfecteaza in acelasi timp o gazda, si mai precis o celula.  Recombinarea genetica ar putea aparea atat la nivel intra-specie, cat si la nivel inter-specie.

Specialistii sustin ca a existat deja un numar destul de mare de persoane infectate cu variantele Delta si Omicron simultan, deoarece ambele variante s-au raspandit in moduri relativ necontrolate in SUA si Europa la sfarsitul lui 2021 si inceputul acestui an. Prin urmare, aparitia unui astfel de virus recombinant nu ar trebui sa fie o surpriza.

Variantele recombinante au primit denumirea de X, fiind descrise pana la ora actuala 18 variante de recombinare (de la XA la XT). In cursul acestui an au fost descrise cele mai multe variante recombinante, atat Omicron-Omicron, cat si Delta-Omicron.

Prima varianta care a atras atentia oamenilor de stiinta a fost o recombinare intre liniile Delta AY.4 si Omicron BA.1 amestecate pentru a forma hibridul numit atunci „Deltacron”. Deltacron era un soi de hibrid cu cap de Omicron si corp de Delta, numit de specialisti o “varianta Frankenstein”.
Evenimente recente de recombinare intre Delta si Omicron au avut loc aproape sigur cand ambele virusuri au fost in circulatie la sfarsitul anului 2021.

Versiunea deltacron a derutat lumea medicala, pusa in fata unei versiuni hibride care se sustragea supravegherii imune, dar se manifesta ca un autentic Delta. Astfel, specialistii au fost obligati sa admita ca se intampla un fenomen pe care il anuntasera mai de mult, probabilitatea de coabitare a mai multor variante in aceeasi gazda, in special in contextul diversificarii subliniilor Omicron si renuntarii la masurile de protectie in multe tari. In procesul de replicare erorile de multiplicare apar frecvent ducand la selectarea acestor variante hibride.

Care sunt variantele recombinante X+?

Cu toate ca au existat foarte putine variante recombinate si inainte de 2022, ele nu mai sunt in circulatie, majoritatea noilor virusuri X fiind secventiate de la inceputul acestui an. Cele mai importante, incluse in rapoartele recente ale OMS, sunt XD, XE si XF.

Varianta XD

XD – este un virus recombinant intre Delta si BA.1, intalnit mai frecvent in Franta si Danemarca, 25 de secvente din 5 februarie 2022.
Analiza aprofundata a secventelor SARS-CoV-2 Delta 21J si, respectiv, AY.4, in Europa si Franta, la inceputul anului 2021 a indicat posibilitatea unui recombinant SARS-CoV-2 Delta-Omicron. Studiile au aratat ca are capacitati de evaziune imuna comparabile cu Omicron VOC, insa se comporta mai mult ca Delta.

Linia recombinanta SARS-CoV-2 Delta-Omicron a fost clasificata ca XD de catre descendenta Pango, in timp ce Centrul European pentru Prevenirea si Controlul Bolilor (ECDC) a desemnat-o ca varianta SARS-CoV-2 de monitorizare (VUM) la 17 martie 2022.

Potrivit oamenilor de stiinta, secventa initiala a acestui recombinant Delta-Omicron a fost prelevata in nordul Frantei pe 3 ianuarie 2022. Pana la 18 martie, descendenta XD a fost descoperita in numeroase parti din Franta, Tarile de Jos, Danemarca, Germania si Belgia. Cu exceptia unui caz, majoritatea nu prezentau un istoric de calatorie, ceea ce implica o circulatie larg raspandita.

Varsta medie a pacientilor XD a fost de 32,5 ani. Cu toate acestea, XD a fost mai raspandita la persoanele cu varsta sub 20 de ani, fata de cazurile Omicron. Doar doi pacienti XD au avut antecedente COVID-19, cu alta varianta decat Omicron. Niciunul dintre pacientii XD raportati nu a fost mai in varsta de 70 de ani si niciun factor de risc nu a fost documentat.

Pacientii XD analizati din Franta au fost simptomatici, iar cele mai frecvente simptome au inclus dureri de cap, oboseala si febra. Ratele anosmiei si ageuziei au fost crescute in cazurile XD in comparatie cu Omicron. Dintre singurii doi pacienti XD care au fost internati in spital, unul a fost internat din motive fara legatura cu COVID, iar celalalt pentru mai putin de 24 de ore si fara a necesita internarea in sectia de terapie intensiva (ATI).

Portiunea de tip Delta si Omicron a secventei XD recombinate analizate a avut o similaritate de 100% cu virusurile AY.4 si BA.1 selectate. Caracteristicile de evaziune imuna ale virusului XD au fost similare cu Omicron VOC.

Varianta XE - cea mai raspandita la ora actuala

XE este cea mai populara varianta recombinata si cea mai raspandita, la ora actuala. Noua descendenta recombinata a celor doi “frati” Omicron,  BA.1 si BA.2,  a aparut in Regatul Unit fiind depistata la 15 ianuarie 2022.

Potrivit  UKHSA (Agentiei pentru Securitatea Sanatatii din Marea Britanie), existau 1.179 de secvente XE in datele din Regatul Unit la 5 aprilie 2022, cu 1.125 de cazuri XE in Anglia. Potrivit OMS, aceasta descendenta este cu 10% mai transmisibila decat orice alta varianta Omicron. Intre timp XE a fost detectata si in SUA, Japonia, India, Thailanda si Israel.

UKHSA a mentionat ca „ XE are o rata de crestere cu 12,6 % mai mare decat BA.2. Avantajul de crestere al XE a atins 20,9 % in ultimele trei saptamani.”

Avand in vedere ca variantele BA.1 si BA.2 Omicron circulau atat de larg, a fost doar o chestiune de timp pana cand s-au regasit in acelasi om. Cand doua versiuni diferite ale SARS-CoV-2 infecteaza aceeasi celula, isi pot transfera cu usurinta materialul genetic, astfel incat descendentii rezultati sa dispuna de o noua combinatie genetica.

Oamenii de stiinta numesc XE un recombinant, deoarece este rezultatul „schimbarii corecte” intre BA.1 si BA.2, care si-au „recombinat” materialul lor genetic. XE contine mutatii BA.1 pentru mutatiile NSP1-6 si BA.2 pentru restul genomului sau. De asemenea, sunt prezente trei mutatii distincte pe care nici BA.1, nici BA.2 nu le au: NSP3 V1069I (non-sinonim) si C3241T (sinonim) si NSP12 C14599T (sinonim).

Simptomatologia variantei XE este mai benigna, afecteaza in special tractul respirator superior, rata de spitalizare si mortalitate sunt reduse. Anosmia si lipsa gustului nu sunt semnalate in cursul infectiei cu XE, in schimb rinoreea, stranut, cefalee, dureri ascutite in gat, tusea, oboseala, mialgiile si cefaleea pot fi frecvente. De asemenea, manifestarile digestive au fost raportate mai frecvent.  

Varianta XF  

XF este un alt hibrid al descendentei Delta si BA.1 a lui Omicron. A fost identificat in Marea Britanie, dar nu a fost detectat din 15 februarie.

Linia XF recombinanta intre Delta si Omicron BA.1 are un punct de sciziune aproape de sfarsitul NSP3. In total, 39 de probe secventiate din Marea Britanie au fost identificate si validate ca parte a descendentei recombinate XF.

Cea mai veche data cunoscuta a esantionului din setul de date din Regatul Unit este 7 ianuarie 2022, iar cel mai recent esantion pana in prezent este 14 februarie 2022, fara dovezi recente de crestere. Avand in vedere lipsa de dovezi pentru mostrele recente din Marea Britanie din aceasta descendenta, este putin probabil sa fie asociat cu cresterea sustinuta comunitara. In prezent, nu exista dovezi pentru probe din tari in afara Marii Britanii semnalate de GISAID pentru aceasta descendenta.

  • Varianta XG: Este o  linie recombinata cu potential nou, intre variantele de Omicron  BA.1-BA.2 identificata in Danemarca 96%, Marea Britanie, SUA si Germania incepand cu 2 martie 2022.
  • Varianta XH: Potential recombinant BA.1- BA.2 al unei noi filiatii (43 de secvente in Danemarca) incepand cu 13 februarie 2022.
  • XJ: Noua linie recombinanta BA.1-BA.2. gasita in Finlanda (66 de secvente din 25 martie).
  • La sfarsitul lunii martie, mai multe cazuri de Omicron XJ, cea mai recenta varianta, au fost descoperite mai intai in Finlanda. In prima saptamana din aprilie, in Italia, a fost identificat si validat un caz. Thailanda a raportat variante recombinante XE si XJ. Potrivit expertilor, nu exista dovezi ca XJ este mai periculos in acest moment.
  • XK: Virus recombinat BA.2-BA.1.1 (1,4% secvente in descendenta Roeselare, Belgia).
  • XL: Linie noua recombinata potentiala BA.1-BA.2 descendenta din Regatul Unit (38  de secvente  in Marea Britanie la 16 martie 2022).
  • XM: Recombinanti potentiali BA.1.1-BA.2 in Germania, Tarile de Jos, Croatia si Danemarca, 50  de secvente  la 31 martie 2022.
  • XN: Varianta recombinanta BA.1- BA.2, filiatie Regatul Unit – Anglia, 104 secvente din 29 martie 2022.
  • XO: Nu s-au gasit date.
  • XP: Varianta BA.1.1 – BA.2 recombinanta, filiatie Regatul Unit – Scotia, 57 secvente din 27 martie 2022.
  • XQ: Varianta BA.1.1 – BA.2 recombinanta, descendenta Anglia si Tara Galilor, 49 secvente din 27 martie 2022.
  • XR: Varianta BA.1.1 – BA.2 recombinanta, Regatul Unit – Tara Galilor, 43 secvente din 11 martie 2022.
  • XS  – Varianta Delta – BA.1.1 recombinanta, descendenta SUA, 37 secvente din 27 martie 2022.
  • XA: Linie recombinanta cu B.1.1.7 parentala si B.1.177, descendenta din Marea Britanie cu 43 de  secvente. Nu este prezent dupa 30 ianuarie 2021.
  • XB: Noua filiatie recombinata cu filiatii parentale B.1.634 si B.1.631, filiatie din America Centrala si de Nord. Au fost inregistrate 3.219 secvente de cand a fost descoperita descendenta XB, nu este prezenta dupa 21 octombrie 2021.
  • XC: Linia recombinanta cu descendenta parentala AY.29 si B.1.1.7, descendenta Japonia, 24  de secvente  in XC au fost detectate, neidentificata dupa 16 octombrie 2021.

Vor exista cu siguranta mai multe versiuni in viitor, insa luand in considerare severitatea si transmisibilitatea variantelor recombinante, dr. Kerkhove a notificat ca OMS urmareste si studiaza mutatiile. „Nu am vazut nicio schimbare in epidemiologia cu acest recombinant. Nu am vazut nicio schimbare in severitate. Dar sunt multe studii care sunt in curs de desfasurare pe aceasta tema. In aceasta etapa, testarea si secventierea raman critice”, a mentionat oficialul.

„Din pacate, ne asteptam sa vedem virusuri recombinante, pentru ca asta fac virusurile – se schimba in timp. OMS a fost constienta de acest lucru datorita Grupului nostru de consultanta tehnica pentru evolutia virusurilor. Este pe radarul nostru”, a adaugat Kerkhove.

Cat de verosimila este recombinarea virala intre diverse specii si intre virusuri diferite?

Oamenii de stiinta au demonstrat fara tagada ca recombinarea virala intre specii si intre diferite virusuri este posibila.

Ei avertizeaza asupra posibilitatii aparitiei unor virusuri mutante nu numai intre variantele SARS-CoV-2, ci si intre diverse tulpini ale CoV (coronavirusurilor).

Cercetatorii speculeaza ca evenimentele de recombinare a speciilor incrucisate vor aparea si in viitor din urmatoarele motive:

  • In primul rand, varietatea tipurilor de gazda pentru CoV a dus la distributia larga a acestora in intreaga lume, iar SARS-CoV-2 s-a raspandit la nivel global.
  • In al doilea rand, mai multe specii de mamifere, altele decat oamenii, au fost infectate cu SARS-CoV-2 in natura si s-a dovedit ca multe alte specii sunt sensibile la SARS-CoV-2. In plus, evenimentele de propagare a SARS-CoV-2 intre oameni si animale in ambele directii (de exemplu, transmiterea SARS-CoV-2 de la om la nurci si apoi inapoi la om si transmiterea ulterioara in comunitati) au fost confirmate in natura.
  • Luate impreuna, probabilitatea de coinfectie cu SARS-CoV-2 si alte tipuri de CoV sau chiar alte virusuri intr-o singura gazda ar fi ridicata, ceea ce ar duce la aparitia recombinarii intre specii, cu o probabilitate ridicata.

La acest moment este dificil de anticipat cu ce specii virale se va recombina SARS-CoV-2 si pe ce gene va avea loc recombinarea viitoare, dar specialistii sunt de parere ca oricand un asemenea proces ar putea avea loc si vigilenta oamenilor de stiinta nu ar trebui sa scada.

Surse de informatie:

https://www.ecdc.europa.eu
https://www.who.int
https://www.news-medical.net
https://www.thehindu.com
https://www.forbes.com
https://www.ecdc.europa.eu
https://www.news18.com
https://cov-lineages.org
https://www.nytimes.com
https://theconversation.com
UK Health Security Sgency -SARSCoV2 variants of concern and variants under investigation in England (8 aprilie 2022)

Autor: Dr. Cornelia Paraschiv, Senior Medical Editor