„Dupa sase luni de la tratament, nu numai ca s-a produs o ameliorare clara a sanatatii copilului, dar nu au existat nici efecte secundare nedorite. Tratamentul a determinat o imbunatatire semnificativa a cresterii, precum si a tolerantei la efort a fetitei. De asemenea, s-au imbunatatit semnificativ variabilele clinice cardiovasculare si a scazut numarul markerilor din sange cu rol in constrictia vasculara si inflamatia din hipertensiunea pulmonara” - a declarat Profesor Dr. Georg Hansmann, seful Departamentului Grupului de cercetare in Biomedicina Translationala Cardiopulmonara si Director al Programului de Hipertensiune Pulmonara Pediatrica in cadrul Departamentului de Cardiologie Pediatrica si Ingrijiri Critice, Hannover Medical School.
Este primul caz de acest tip in care s-a folosit o terapie experimentala pentru pacientii care sufera de forme severe de hipertensiune arteriala pulmonara. „Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma si explora beneficiile acestei noi terapii cu celule stem”, a subliniat Profesor Dr. Hansmann. Fetita are acum 6 ani, este bine si nu mai are nicio limitare in ceea ce priveste capacitatea de efort. Cercetarea a fost publicata la 9 iunie 2022 in Revista Nature Cardiovascular Research.
Primul tratament de succes al hipertensiunii arteriale pulmonare severe cu celule stem mezenchimale din cordonul ombilical
Hipertensiunea arteriala pulmonara ramane o boala mortala si, in prezent, nu exista un tratament care sa vindece aceasta afectiune amenintatoare de viata. Supravietuirea medie este de aproximativ 5-7 ani din momentul diagnosticului.
Hipertensiunea pulmonara (HTP) este un tip de hipertensiune arteriala care afecteaza arterele pulmonare si partea dreapta a inimii. Arterele pulmonare transporta sangele neoxigenat de la inima dreapta in plamani unde are loc schimbul gazos cu oxigenarea sangelui.
Intr-o forma de hipertensiune pulmonara denumita hipertensiune arteriala pulmonara (HTAP), vasele de sange din plamani sunt ingustate, blocate sau distruse. Asta face ca fluxul de sange prin plamani sa fie incetinit si presiunea sangelui sa creasca in arterele pulmonare. Inima dreapta trebuie sa lucreze mai mult pentru a pompa sangele in plamani. Efortul suplimentar determina in cele din urma ca muschiul inimii sa devina slab si sa apara insuficienta cardiaca dreapta.
Semnele si simptomele hipertensiunii pulmonare se dezvolta lent, putand sa treaca neobservate luni sau chiar ani si se agraveaza pe masura ce boala progreseaza. Pacientul are ameteli sau lesin (sincopa), oboseste usor, are respiratie greoaie, initial in timpul exercitiilor fizice si in final, in repaus, palpitatii, coloratie albastra a buzelor (cianoza) si umflarea picioarelor (edem) si a abdomenului. Hipertensiunea pulmonara se agraveaza progresiv si in final pune viata in pericol. In stadiile avansate, boala este considerata incurabila. Medicamentele aprobate in prezent vizeaza in special vasodilatatia.
Deoarece aceste semne si simptome sunt nespecifice, putand sa apara si in alte afectiuni cardiace sau pulmonare, hipertensiunea pulmonara este dificil de diagnosticat si medicul trebuie sa aiba un indice ridicat de suspiciune pentru aceasta boala. Pacientul trebuie trimis la un spital cu experienta in hipertensiunea pulmonara, frecvent un spital universitar, unde exista o echipa mutidisciplinara de medici bine pregatiti si antrenati in diagnosticul si tratamentul acestei boli rare severe.
In momentul diagnosticului, fetita avea 3 ani si se afla intr-o stare critica, dupa doua episoade sincopale, cu limitarea importanta a activitatii, cu dificultate importanta in respiratie la eforturi minime si in repaus (clasa functionala IV a Organizatiei Mondiale a Sanatatii).
Testele genetice au diagnosticat o forma de hipertensiune arteriala pulmonara ereditara cauzata de o mutatie genetica la nivelul genei ACVRL1.
Hipertensiunea arteriala pulmonara ereditara reprezinta < 4% dintre cazurile de hipertensiune arteriala pulmonara. Prevalenta estimata este < 1 caz/1 milion de persoane. Apare rar la copii, fiind mai frecventa la adulti in jurul varstei de 30-40 ani, femeile fiind afectate mai frecvent decat barbatii. Comparativ cu pacientii fara mutatie genetica, modificarile hemodinamice sunt mai severe la acesti pacienti tineri, raspunsul la medicatia vasodilatatoare este mai redus si riscul de deces sau de a avea nevoie de transplant pulmonar este mai mare.
Dupa diagnostic, fetita a inceput terapia specifica pentru HTAP cu medicatie vasodilatatoare combinata dubla (sildenafil si bosentan) si a fost trimisa la Hannover Medical School pentru evaluare pentru transplant pulmonar.
Din cauza prognosticului sever, in loc de transplant pulmonar fetitei i s-a administrat un tratament experimental in care echipa de medici condusa de Profesor Dr. Georg Hansmann a valorificat celulele stem mezenchimale din tesutul de cordon ombilical al surorii mai mici.
Profesorul Hansmann a propus aceasta noua abordare terapeutica pentru hipertensiunea arteriala pulmonara ca urmare a muncii de ani de zile privind celulele stem mezenchimale, cu studii preliminare pe animale, pe care le-a efectuat in anii 2011 si 2012 la Harvard Medical School din Boston, dar si cu studiile in vivo conduse de grupul sau de cercetare - si in cele din urma, ca urmare a cererii parintilor.
Celulele stem mezenchimale din tesutul cordonului ombilical au abilitatea unica de a se diviza rapid si de a se diferentia in celule specializate si au un mare potential in regenerare (repararea si inlocuirea celulelor lezate). In plus, aceste celule au abilitatea de a regla sistemul imun, creand un mediu optim pentru repararea leziunilor si scaderea inflamatiei. Nu in ultimul rand, celulele stem mezenchimale secreta factori de crestere care ajuta la repararea tesuturilor si sunt testate in multestudii clinice, ca de exemplu pentru insuficienta renala sau hepatica.
Folosind o tehnologie speciala, specialistii de la Hannover Medical School au izolat celulele mezenchimale din tesutul de cordon ombilical si le-au pus intr-un mediu de cultura,multiplicandu-le suficient pentru ca apoi sa poata fi folosite pentru terapie. Periodic, lichidul nutritiv in care erau cultivate celulele era schimbat si lichidul vechi era recoltat si depozitat pana cand s-a strans o cantitate suficienta pentru a putea fi administrata copilului. Medicii din echipa Dr. Hansmann au evaluat mostre din lichidul recoltat din cultura de celule stem mezenchimale si au descoperit niveluri ridicate ale mai multor substante biochimice despre care se stie ca promoveaza vindecarea si regenerarea vasculara, in timp ce suprima inflamatia, cum ar fi, de exemplu, prostaglandina E2.
Echipa a presupus ca o astfel de terapie trebuie repetata la intervale regulate pentru a avea succes pe termen lung in cazul unei hipertensiuni arteriale pulmonare cronic progresive, adesea rezistenta la terapia vasodilatatoare.
La varsta de 3 ani, fetita a primit o serie de 5 infuzii de mediu conditionat recoltat din culturile de celule stem mezenchimale umane izolate din tesutul de cordon ombilical (HUCMSC-CM - Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell - Conditioned Medium). Acesta este primul caz in care este folosita aceasta terapie pentru a trata HTAP severa si progresiva. Mediul conditionat a fost administrat printr-un cateter atrial intrapulmonar si un cateter central venos pe o durata de 6 luni, necesitand mai multe internari.
Starea fetitei, care anterior respira greu in repaus si de-abia putea merge cu dificultate distante foarte mici, s-a imbunatatit treptat in lunile urmatoare. Capacitatea de efort cardiopulmonar a crescut foarte mult - de la clasa functionala OMS IV (cea mai severa) la clasa OMS I (fara simptome in repaus si in timpul efortului fizic). De asemenea, fetita a crescut cu 10 centimetri in primele trei luni de tratament, neavand in anul precedent deloc crestere in inaltime sau greutate.
Consistent cu imbunatatirea clinica, evaluarea functiei cardiace si respiratorii a confirmat, de asemenea, efectele benefice ale mediului conditionat derivat din celulele stem mezenchimale din cordonul ombilical (HUCMSC-CM). „Cu toate acestea, fetita are inca un anumit grad de tensiune arteriala mare in plamani care necesita tratament suplimentar” - a mentionat Prof. Dr. Hansmann.
Mediul derivat din celulele stem din cordonul ombilical a fost capabil sa imbunatateasca regenerarea vaselor de sange deteriorate, sa inhibe inflamatia de la acest nivel si sa reduca deteriorarea anumitor parti ale celulelor. Cercetatorii au putut evidentia ca aceasta terapie a stimulat, pe de o parte, productia de prostaglandina E2 (PGE2), un component major regenerativ si imunomodulator esential in tratament hipertensiunii arteriale pulmonare, iar pe de alta parte, a scazut markerii din sange ai fibrozei vasculare, lezarii vasculare si inflamatiei.
„Avem dovezi ca aceasta terapie derivata din celulele stem mezenchimale din tesut de cordon ombilical a avut multiple efecte benefice: la nivelul inimii pacientei a protejat in principal mitocondriile care furnizeaza energie, iar in plamani a inhibat in principal inflamatia si a stimulat regenerarea”, a explicat Profesorul Hansmann. „Am demonstrat ca prezenta de proteine, lipide si prostaglandina E2 este imbogatita in celulele stem si produsele sale si ca terapia derivata din celulele stem mezenchimale moduleaza simultan mai multe cai cheie implicate in producerea hipertensiunii arteriale pulmonare”.
In prezent, fetita are 6 ani, este bine si nu mai are nicio limitare in ceea ce priveste capacitatea de efort.
„Este remarcabil ca un tesut cum este cel al cordonului ombilical, care era in mod obisnuit aruncat in trecut, poate salva vieti. Exista situatii - si cazul fetitei cu hipertensiune arteriala pulmonara ereditara demonstreaza asta - cand celulele stem mezenchimale din tesutul de cordon ombilical recoltat la nastere si pastrat in banca de celule stem pot face diferenta in salvarea unei vieti sau imbunatatirea substantiala a calitatii vietii.” - a subliniat progresul major al noilor terapii de celule stem mezenchimale Magda Dulugiac, Doctor in biologie si Manager de laborator Banca Centrala de Celule Stem REGINA MARIA.
„Desi medicina regenerativa este intr-un stadiu incipient, speram ca in urmatorii ani vom avea concluzii pentru majoritatea studiilor clinice aflate acum in derulare la nivel mondial si ca vom sti cu certitudine care sunt afectiunile pentru care celulele stem au un rol benefic. Celulele stem mezenchimale au capacitatea de a migra si de a se localiza la nivelul tesutului lezat, determinand regenerarea acestuia, fiind instrumente terapeutice importante. Credem ca si in Romania, pe masura ce vor aparea, vor fi preluate protocoalele terapeutice de administrare a celulelor stem mezenchimale si ca va exista o dezvoltare in ceea ce priveste gradul de aplicabilitate, astfel incat sa auzim tot mai frecvent despre pacienti a caror viata a fost salvata ca urmare a terapiilor cu celule stem”. - a incheiat optimista biolog Magda Dulugiac, care are o experienta de 21 ani in activitatea de laborator, dintre care 14 ani in domeniul bancilor de celule stem.
Surse de informatie:
- Human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived treatment of severe pulmonary arterial hypertension www.nature.com
- First successful treatment of severe pulmonary hypertension with umbilical cord stem cells www.medicalxpress.com
- Stem cell therapy for pulmonary arterial hypertension: An update www.sciencedirect.com
- Pulmonary hypertension www.mayoclinic.org
- Heritable pulmonary arterial hypertension www.orpha.net