Eptifibatida Rompharm - Prospect medical

Eptifibatidă Rompharm este un inhibitor al agregării plachetare, ajutând la prevenirea formării cheagurilor de sânge. Este utilizat la adulții cu manifestări de insuficiență coronariană severă, definite prin durere în piept spontană și recentă, însoțită de modificări electrocardiografice sau ale parametrilor de laborator. Este indicat pentru prevenirea infarctului miocardic acut la pacienții cu angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q care au avut un episod de durere toracică în ultimele 24 de ore. Medicamentul este administrat, de regulă, împreună cu acid acetilsalicilic și heparină nefracționată, fiind destinat pacienților cu risc crescut de infarct miocardic, inclusiv celor care necesită angioplastie coronariană transluminală percutanată (ACTP).

Eptifibatidă Rompharm este un inhibitor al agregării plachetare. Aceasta înseamnă că el ajută la prevenirea formării cheagurilor de sânge.

Este utilizat la adulţii cu manifestări de insuficienţă coronariană severă, definite ca durere în piept spontană şi recentă, însoţită de modificări electrocardiografice sau ale parametrilor de laborator. De regulă, este administrat împreună cu acid acetilsalicilic şi heparină nefracţionată.

Nu trebuie să vi se administreze Eptifibatidă Rompharm:

• dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la eptifibatidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).
• dacă aţi avut recent sângerări la nivelul stomacului, intestinelor, vezicii urinare sau altor organe; de exemplu, dacă aţi observat prezenţa anormală a sângelui în materiile fecale sau urină (cu excepţia sângerării menstruale) în ultimele 30 de zile.
• dacă aţi suferit un accident vascular cerebral de tip ischemic în ultimele 30 de zile sau orice accident vascular cerebral de tip hemoragic (de asemenea, asiguraţi-vă ca medicul dumneavoastră să fie informat dacă aţi suferit vreodată un accident vascular cerebral).
• dacă aţi avut vreodată o formaţiune tumorală cerebrală sau o boală care afectează vasele de sânge din regiunea cerebrală.
• dacă aţi suferit o intervenţie chirurgicală majoră sau un traumatism sever în ultimele 6 săptămâni.
• dacă aveţi sau aţi avut sângerări.
• dacă aveţi sau aţi avut tulburări de coagulare sau un număr mic de trombocite.
• dacă aveţi sau aţi avut hipertensiune arterială severă (tensiune arterială mare).
• dacă aveţi sau aţi avut afecţiuni hepatice sau renale severe.
• dacă aţi fost tratat cu un alt medicament de acelaşi tip ca Eptifibatidă Rompharm.

Vă rugăm să vă informaţi medicul dacă v-aţi aflat în una dintre aceste situaţii. Dacă aveţi întrebări, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului de spital sau asistentei medicale.

Aveți grijă deosebită când utilizați Eptifibatidă Rompharm:

• Eptifibatidă Rompharm este recomandat pentru a fi utilizat numai la pacienţii adulţi, spitalizaţi în cadrul unităţilor coronariene.
• Eptifibatidă Rompharm nu este conceput pentru a fi utilizat la copii sau adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
• Înainte şi în timpul tratamentului cu Eptifibatidă Rompharm, se vor efectua teste hematologice ca măsură de siguranţă pentru a reduce posibilitatea apariţiei unei sângerări neaşteptate.
• Pe durata utilizării medicamentului Eptifibatidă Rompharm, veţi fi atent consultat pentru a se descoperi orice semn de sângerare neobişnuită sau neaşteptată.

Eptifibatidă Rompharm împreună cu alte medicamente

Pentru a evita posibilele interacţiuni cu alte medicamente vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului din spital sau asistentei medicale dacă luaţi sau aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. În special:

• medicamente care fluidizează sângele (anticoagulante cu administrare orală) sau
• medicamente care previn formarea cheagurilor de sânge, inclusiv warfarina, dipiridamolul, ticlopidina, acidul acetilsalicilic (cu excepţia celor care v-ar putea fi prescrise în cadrul schemei de tratament perfuzabil cu Eptifibatidă Rompharm).

Sarcina și alăptarea

De regulă, nu se recomandă utilizarea Eptifibatidă Rompharm în timpul sarcinii. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi ca aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Medicul dumneavoastră va pune în balanţă beneficiul pentru dumneavoastră, comparativ cu riscul pentru copilul dumneavoastră în urma administrării Eptifibatidă Rompharm în timpul sarcinii.

În cazul în care vă alăptaţi copilul la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului.

Eptifibatidă Rompharm conține sodiu

Acest medicament conține sodiu 156 mg (componentul principal din sarea de bucătărie/sarea de masă) în fiecare flacon cu 100 ml de soluție. Acesta este echivalent cu 7,79% din doza zilnică maximă de sodiu recomandată pentru dieta zilnică a adultului.

Eptifibatidă Rompharm se administrează intravenos prin injectare directă, urmată de o perfuzie (picătură cu picătură). Doza administrată variază în funcţie de greutatea dumneavoastră. Doza recomandată este de 180 micrograme/kg administrată în bolus (injectare rapidă intravenoasă), urmată de o perfuzie (picătură cu picătură) cu rata de 2 micrograme/kg/minut timp de până la 72 de ore. Dacă aveţi afecţiuni renale rata perfuziei poate fi redusă la 1 micrograme/kg/minut.

Dacă se efectuează o intervenţie coronariană percutanată (ICP) în timpul tratamentului cu Eptifibatidă Rompharm, perfuzia intravenoasă poate fi menţinută până la 96 de ore.

De asemenea, trebuie să vi se administreze acid acetilsalicilic şi heparină (dacă nu este contraindicată în cazul dumneavoastră).

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare despre utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului de spital, sau asistentei medicale.

Ca toate medicamentele, aceste medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Reacţii adverse foarte frecvente

Acestea pot afecta mai mult de 1 persoană din 10

• sângerare minoră sau majoră (de exemplu sânge în urină, sânge în materiile fecale, sânge în vărsături sau sângerare în cursul intervenţiilor chirurgicale).
• anemie (reducerea numărului de globule roşii din sânge).

Reacţii adverse frecvente

Acestea pot afecta cel mult 1 persoană din 10

• inflamarea unei vene.

Reacţii adverse mai puţin frecvente

Acestea pot afecta cel mult 1 persoană din 100

• scăderea numărului de trombocite (celule din sânge necesare pentru coagulare).
• scăderea circulaţiei sângelui la nivelul creierului.

Reacţii adverse foarte rare

Acestea pot afecta cel mult 1 persoană din 10000

• sângerări grave (de exemplu sângerări în interiorul abdomenului, creierului şi plămânului).
• sângerări finalizate cu deces.
• scădere severă a numărului de trombocite (celule din sânge necesare pentru coagulare).
• erupţii pe piele (de exemplu urticarie).
• reacţii alergice severe, apărute brusc.

În cazul în care observaţi orice semn de sângerare, anunţaţi imediat medicul sau farmacistul de spital sau asistenta medicală. Foarte rar, sângerările au fost severe sau au dus chiar la deces. Măsurile de siguranţă pentru prevenirea acestor incidente includ testele de sânge şi consultul atent din partea personalului medical în grija căruia vă aflaţi.

În cazul în care apar reacţii alergice severe sau urticarie, informaţi imediat medicul sau farmacistul de spital sau asistenta medicală.

Alte evenimente care pot să apară la pacienţii care necesită acest tip de tratament sunt reprezentate de cele aflate în relaţie cu afecţiunea pentru care sunteţi tratat, cum sunt bătăi rapide sau neregulate ale inimii, tensiunea arterială mică, şocul sau stopul cardiac.

Raportarea reacţiilor adverse

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului de spital sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.

Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe flacon după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

A se verifica conţinutul flaconului înainte de utilizare.

Eptifibatidă Rompharm nu trebuie utilizat dacă prezintă particule sau o modificări de culoare.

Pentru o singură utilizare. Odată deschis, a se folosi imediat. A se elimina orice medicament neutilizat după desigilare.

Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul de spital cum să aruncaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi.

Ce conține Eptifibatidă Rompharm

• Substanţa activă este eptifibatidă. Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine eptifibatidă 0,75 mg. Un flacon cu 100 ml soluţie perfuzabilă conţine eptifibatidă 75 mg.
• Celelalte componente sunt: acid citric monohidrat, hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) şi apă pentru preparate injectabile.

Cum arată Eptifibatidă Rompharm și conținutul ambalajului

Eptifibatidă Rompharm este o soluţie limpede, incoloră conținută într-un flacon din sticlă incoloră cu capacitatea de 100 ml, închis cu dop de cauciuc bromobutilic de culoare gri şi sigilat cu capsă din aluminiu cu disc din plastic de culoare albastră.

Eptifibatidă Rompharm 0,75 mg/ml, soluție perfuzabilă: flacon cu capacitatea de 100 ml, cutie cu un flacon.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul

Rompharm Company S.R.L.
Str. Eroilor, nr. 1A, Otopeni 075100, Jud. Ilfov
România

Acest medicament este autorizat în statele membre ale Spațiului Economic European sub următoarele denumiri:

• Ungaria: Eptifibatide Rompharm 0.75 mg/ml, oldatos infúzió
• România: Eptifibatidă Rompharm 0,75 mg/ml, soluţie perfuzabilă
• Bulgaria: Ептифибатид Ромфарм 0.75 mg/ml, инфузионен разтвор

Acest prospect a fost revizuit în aprilie 2024.

Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății:

RCP-ul complet al Eptifibatidă Rompharm 0,75 mg/ml, soluție perfuzabilă este furnizat ca document separat, cu scopul de a oferi profesioniștilor din domeniul sănătății alte informații științifice și practice suplimentare despre administrarea și utilizarea acestui medicament. Vă rugăm să consultați REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI.

Eptifibatidă Rompharm 0,75 mg/ml, soluţie perfuzabilă

Fiecare ml de soluţie perfuzabilă conţine eptifibatidă 0,75 mg.
Un flacon de 100 ml cu soluţie perfuzabilă conţine eptifibatidă 75 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare flacon de 100 ml conține 156 mg de sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, practic lipsită de particule vizibile, incoloră, sterilă.
pH-ul soluției: 5,0 – 5,5.

4.1 Indicaţii terapeutice

Eptifibatidă Rompharm este conceput pentru a fi utilizat împreună cu acidul acetilsalicilic şi heparina nefracţionată.

Eptifibatidă Rompharm este indicată pentru prevenirea infarctului miocardic acut la adulţii cu angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q care au prezentat un episod de durere toracică în ultimele 24 de ore şi modificări ale electrocardiogramei (ECG) şi/sau valori crescute ale enzimelor cardiace.

Cel mai probabil, pacienţii care beneficiază de tratamentul cu Eptifibatidă Rompharm sunt cei cu risc crescut de apariţie a infarctului miocardic în primele 3-4 zile de la debutul simptomatologiei de angină pectorală, inclusiv cei care necesită, de exemplu, ACTP (Angioplastie Coronariană Transluminală Percutanată) de primă necesitate (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Acest medicament se utilizează numai în mediu spitalicesc. Trebuie administrat de către medicii specialişti cu experienţă în tratarea sindroamelor coronariene acute.

Eptifibatidă Rompharm soluţie perfuzabilă cu concentrația de 0,75 mg/ml trebuie utilizată în asociere cu Eptifibatidă Rompharm soluţie injectabilă cu concentrația de 2 mg/ml.

Este recomandată administrarea concomitentă a heparinei, cu excepţia cazului în care aceasta este contraindicată din motive, cum sunt antecedente de trombocitopenie asociată cu utilizarea heparinei (vezi “Administrarea heparinei”, pct. 4.4). Eptifibatidă Rompharm este, de asemenea, destinată pentru utilizarea concomitentă cu acid acetilsalicilic, deoarece este parte a terapiei standard a pacienţilor cu sindroame coronariene acute, cu excepţia cazurilor în care utilizarea sa este contraindicată.

Doze

Adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani) care prezintă angină pectorală instabilă (AI) sau infarct miocardic non-Q (IMNQ)

Doza recomandată este de 180 micrograme/kg administrată în bolus intravenos, cât mai curând după stabilirea diagnosticului, urmată de administrarea în perfuzie continuă cu o rată de 2 micrograme/kg/minut, timp de până la 72 de ore, fie până în momentul intervenţiei chirurgicale de bypass aorto-coronarian (CABG) sau până în momentul externării (după caz). Dacă Intervenţia Coronariană Percutanată (ICP) este efectuată în cursul tratamentului cu eptifibatidă, perfuzia se continuă timp de 20-24 de ore după ICP, astfel încât durata maximă a terapiei să nu depăşească 96 de ore.

Intervenţii chirurgicale de urgenţă sau parţial elective

În cazul în care pacientul necesită intervenţie chirurgicală cardiacă de urgenţă sau promptă în cursul tratamentului cu eptifibatidă, trebuie întreruptă imediat perfuzia. În cazul în care pacientul necesită intervenţie chirurgicală parţial electivă, trebuie întreruptă în timp util perfuzia cu eptifibatidă, pentru a permite restabilirea funcţiei plachetare.

Insuficienţă hepatică

Experienţa utilizării medicamentului la pacienţii cu insuficienţă hepatică este foarte limitată. Se recomandă administrarea cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică, a căror funcţie de coagulare poate fi afectată (vezi pct. 4.3, timpul de protrombină). Este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic.

Insuficienţă renală

În cazul pacienților cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină ≥ 30 - < 50 ml/min), trebuie administrată o doză de 180 micrograme/kg în bolus intravenos, urmată de administrarea în perfuzie continuă cu o rată de 1,0 microgram/kg/minut, pe întreaga durată a tratamentului. Această recomandare este bazată pe date farmacodinamice şi farmacocinetice. Cu toate acestea, dovezile clinice disponibile nu pot confirma că această modificare a dozei duce la o menţinere a beneficiului (vezi pct. 5.1). Utilizarea medicamentului la pacienţii cu insuficienţă renală mai severă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Nu este recomandată utilizarea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranța și eficacitatea.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.2 și 6.6.

4.3 Contraindicații

Eptifibatidă Rompharm nu trebuie utilizată în terapia pacienţilor care prezintă:

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
• Semne clinice de hemoragie gastrointestinală, hemoragie genito-urinară masivă sau altă hemoragie anormală activă într-un interval de 30 de zile înainte de începerea tratamentului.
• Antecedente de accident vascular cerebral de tip ischemic în ultimele 30 de zile sau orice antecedente de accident vascular cerebral de tip hemoragic.
• Antecedente cunoscute de boli cu localizare intracraniană (neoplasme, malformaţii arterio-venoase, anevrisme).
• Intervenţie chirurgicală majoră sau traumatism sever în ultimele 6 săptămâni.
• Diateză hemoragică în antecedente.
• Trombocitopenie (< 100000 trombocite/mm³).
• Timp de protrombină > 1,2 ori timpul martor sau INR (international normalized ratio) ≥ 2,0.
• Hipertensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică > 200 mm Hg sau tensiune arterială diastolică > 110 mm Hg sub tratament antihipertensiv).
• Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau dependenţă de dializă renală.
• Insuficienţă hepatică semnificativă clinic.
• Administrare concomitentă sau ulterioară a unui alt inhibitor al receptorilor glicoproteici (GP) IIb/IIIa cu utilizare parenterală.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hemoragia

Eptifibatidă Rompharm este un medicament antitrombotic care acţionează prin inhibarea agregării plachetare; de aceea, pacientul trebuie atent supravegheat pentru depistarea semnelor de hemoragie pe durata tratamentului (vezi pct. 4.8). Femeile, vârstnicii, persoanele cu greutate mică sau cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei > 30 - < 50 ml/min) pot avea un risc crescut de hemoragie. Aceşti pacienţi trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hemoragia.

Un risc crescut de hemoragie a fost observat, de asemenea, în studiul clinic EARLY-ACS în cazul pacienţilor cărora li se administrează precoce eptifibatidă (de exemplu, după stabilirea diagnosticului), comparativ cu administrarea acesteia imediat înainte de ICP. Spre deosebire de modul de administrare al dozelor aprobat în UE, la toți pacienţii din acest studiu clinic li s-a administrat în bolus două doze înainte de perfuzie (vezi pct. 5.1).

În cazul pacienţilor care necesită intervenţii vasculare percutanate, hemoragia apare cel mai frecvent la nivelul zonelor de abord arterial. Trebuie examinate cu atenţie toate zonele cu potenţial hemoragic (de exemplu, locul de inserţie a cateterului; locul de puncţie arterială, venoasă sau al unei injecţii; locul de tăiere; tractul gastrointestinal şi genito-urinar). De asemenea, trebuie avute în vedere alte zone cu potenţial hemoragic, cum sunt sistemul nervos central şi periferic şi spaţiul retroperitoneal.

Deoarece eptifibatida inhibă agregarea plachetară, se impune prudenţă atunci când se administrează concomitent cu alte medicamente care influenţează hemostaza, inclusiv ticlopidină, clopidogrel, trombolitice, anticoagulante orale, dextran soluţie, adenozină, sulfinpirazonă, prostaciclină, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau dipiridamol (vezi pct. 4.5).

Nu există experienţă privind utilizarea concomitentă de eptifibatidă şi heparine cu greutate moleculară mică.

Experienţa clinică privind utilizarea eptifibatidei la pacienţii cărora tratamentul trombolitic le este în general recomandat (de exemplu, infarct miocardic acut transmural, cu unde Q patologice nou apărute sau supradenivelare de segment ST sau bloc major de ramură stângă pe ECG) este limitată. Prin urmare, utilizarea eptifibatidei nu este recomandată în aceste situaţii (vezi pct. 4.5).

Perfuzia cu Eptifibatidă Rompharm trebuie întreruptă imediat dacă apar situaţii care necesită tratament trombolitic sau dacă pacientul necesită de urgenţă o intervenţie chirugicală de CABG sau introducere a unui balon intraaortic cu sistem de control.

În cazul în care apare o hemoragie masivă, care nu poate fi controlată prin presiune externă, trebuie întreruptă imediat perfuzia cu Eptifibatidă Rompharm, precum şi administrarea oricărei heparine nefracţionată utilizată concomitent.

Intervenţiile arteriale

În cursul tratamentului cu eptifibatidă apare o creştere semnificativă a riscului de hemoragie, în special în regiunea arterei femurale, unde se introduce teaca cateterului. Se recomandă prudenţă, astfel încât să fie puncţionat doar peretele anterior al arterei femurale. Tecile arteriale pot fi îndepărtate atunci când funcţia de coagulare a revenit la parametrii normali (de exemplu, când timpul de coagulare activată (TCA) este mai mic de 180 de secunde (în general, după 2-6 ore de la întreruperea administrării heparinei). După îndepărtarea tecii arteriale, trebuie realizată o hemostază riguroasă, sub control permanent.

Trombocitopenia şi Imunogenitatea asociate cu administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa

Eptifibatida inhibă agregarea plachetară, dar nu pare să afecteze viabilitatea trombocitelor. Aşa cum s-a demonstrat în cursul studiilor clinice, incidenţa trombocitopeniei a fost mică şi similară la pacienţii la care s-a administrat eptifibatidă sau placebo. Trombocitopenia, inclusiv trombocitopenia acută severă, a fost observată în timpul administrării de eptifibatidă după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.8).

Nu este pe deplin înţeles mecanismul prin care eptifibatida poate induce trombocitopenia, şi anume dacă este mediat imun şi/sau neimun. Cu toate acestea, tratamentul cu eptifibatidă a fost asociat cu prezența de anticorpi care recunosc receptorii GP IIb/IIIa de care s-a legat eptifibatida, sugerând un mecanism mediat imun. Trombocitopenia care apare după prima expunere la un inhibitor al GP IIb/IIIa poate fi explicată prin faptul că la unele persoane sănătoase sunt prezenţi anticorpi în mod natural.

Din moment ce, fie expunerea repetată la orice medicament mimetic al ligandului GP IIb/IIIa (ca de exemplu abciximab sau eptifibatidă), fie prima expunere la un inhibitor al GP IIb/IIIa, pot fi asociate cu răspunsuri trombocitopenice mediate imun, se recomandă monitorizarea, adică numărul de trombocite trebuie determinat înainte de începerea tratamentului, în primele 6 ore de administrare, cel puţin o dată pe zi în timpul tratamentului şi imediat după apariţia semnelor clinice de diateză hemoragică neaşteptată.

În cazul în care, fie se confirmă o scădere a numărului de trombocite până la < 100000/mm³, fie se observă trombocitopenie acută severă, trebuie luată imediat în considerare întreruperea administrării oricărei medicaţii care are efecte trombocitopenice cunoscute sau suspectate, incluzând terapia cu eptifibatidă, heparină sau clopidogrel. Decizia utilizării transfuziilor de masă trombocitară trebuie luată în funcţie de situaţia clinică a fiecărui caz în parte.

La pacienţii cu trombocitopenie anterioară mediată imun, apărută în urma utilizării altor inhibitori parenterali ai receptorilor GP IIb/IIIa, nu există date privind utilizarea eptifibatidei. Prin urmare, nu se recomandă administrarea eptifibatidei la pacienţi care au prezentat anterior trombocitopenie mediată imun indusă de utilizarea de inhibitori ai GP IIb/IIIa, incluzând eptifibatidă.

Administrarea heparinei

În cazul în care nu există o contraindicaţie (cum sunt antecedentele de trombocitopenie asociată cu utilizarea heparinei), administrarea heparinei este recomandată.

AI/IMNQ: Pentru un pacient cu greutate ≥ 70 kg, se recomandă administrarea în bolus a unei doze de 5000 de unităţi, urmată de o perfuzie intravenoasă continuă cu 1000 unităţi/oră. Dacă greutatea pacientului este < 70 kg, se recomandă administrarea în bolus a unei doze de 60 unităţi/kg, urmată de o perfuzie cu doza de 12 unităţi/kg/oră. Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) trebuie monitorizat pentru a fi menţinut între 50 şi 70 de secunde; la valoarea de peste 70 de secunde poate exista un risc crescut de hemoragie.

Dacă la apariţia AI/IMNQ urmează a fi efectuată ICP, trebuie monitorizat timpul de coagulare activată (TCA) pentru a fi menţinut la o valoare de 300-350 de secunde. Se recomandă întreruperea administrării heparinei dacă TCA depăşeste 300 de secunde; administrarea nu trebuie reluată până când TCA nu scade sub 300 de secunde.

Efectuarea testelor de laborator

Înainte de a administra Eptifibatidă Rompharm, se recomandă efectuarea următoarelor teste de laborator, pentru a identifica tulburările de coagulare preexistente: timp de protrombină (TP) şi aPTT, creatininemie, număr de trombocite, valorile hemoglobinei şi hematocritului. De asemenea, valorile hemoglobinei, hematocritului şi numărul trombocitelor trebuie monitorizate în primele 6 ore de la începerea tratamentului şi cel puţin o dată pe zi în timpul tratamentului (sau mai frecvent dacă rezultatele testelor indică o scădere marcată). În cazul în care numărul trombocitelor scade sub 100000/mm³, sunt necesare determinări suplimentare ale numărului de trombocite pentru a exclude pseudotrombocitopenia. Trebuie întreruptă administrarea heparinei nefracţionate. De asemenea, în cazul pacienţilor supuşi ICP, trebuie determinat TCA.

Sodiu

Eptifibatidă Rompharm 0,75 mg/ml, soluție perfuzabilă conține 156 mg de sodiu per flacon cu 100 ml soluție, o cantitate echivalentă cu 7,79% din doza zilnică maximă recomandată de OMS, de 2 g de sodiu pentru un adult.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Warfarină şi dipiridamol

Utilizarea concomitentă a eptifibatidei cu warfarină şi dipiridamol nu pare să crească riscul de hemoragie minoră şi majoră. Pacienţii trataţi cu eptifibatidă, al căror timp de protrombină (TP) era > 14,5 secunde şi care au utilizat concomitent warfarină, nu par să aibă un risc crescut de hemoragie.

Eptifibatidă şi medicamente trombolitice

Datele privind utilizarea eptifibatidei la pacienţii trataţi cu medicamente trombolitice sunt limitate. În cursul studiilor privind ICP sau infarctul miocardic acut, nu au existat dovezi concludente care să ateste faptul că asocierea eptifibatidei cu activatorul tisular al plasminogenului creşte riscul de hemoragie minoră sau majoră. În cursul unui studiu privind infarctul miocardic acut, administrarea concomitentă de eptifibatidă şi streptokinază pare să crească riscul de hemoragie. Într-un studiu privind infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, administrarea de doze reduse de tenecteplază în asociere cu eptifibatidă comparativ cu utilizarea de eptifbatidă concomitent cu placebo a crescut semnificativ riscul de hemoragie majoră şi minoră.

În cursul unui studiu privind infarctul miocardic acut, care a inclus 181 de pacienţi, eptifibatida (în doză de până la 180 micrograme/kg administrată injectabil în bolus, urmată de o perfuzie cu rata de până la 2,0 micrograme/kg/minut timp de până la 72 de ore) a fost administrat concomitent cu streptokinază (1,5 milioane de unităţi într-un interval de 60 de minute). La valorile maxime studiate ale ratei de perfuzie (1,3 micrograme/kg/minut şi 2,0 micrograme/kg/minut), eptifibatida a fost asociată cu o incidenţă crescută a hemoragiilor şi necesarului de transfuzii, comparativ cu incidenţa înregistrată la utilizarea streptokinazei în monoterapie.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea de eptifibatidă la femeile gravide.

Studiile la animale cu privire la efectele asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale sunt insuficiente (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Eptifibatidă Rompharm nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă eptifibatida se excretă în laptele uman. Pe durata tratamentului se recomandă întreruperea alăptării la sân.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date la om privind efectul substanței medicamentoase eptifibatidă asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu sunt relevante, deoarece Eptifibatidă Rompharm este conceput pentru a fi utilizat numai la pacienţii spitalizaţi.

4.8 Reacţii adverse

Majoritatea reacţiilor adverse apărute la pacienţii trataţi cu eptifibatidă au fost, în general, legate de hemoragie sau evenimente cardiovasculare, care apar frecvent la această categorie de pacienţi.

Studii clinice

Sursele datelor utilizate pentru a determina descrierea frecvenţei reacţiilor adverse au inclus două studii clinice de faza III (PURSUIT şi ESPRIT). Aceste studii clinice sunt descrise pe scurt mai jos.

PURSUIT: acesta a fost un studiu dublu-orb, randomizat, de evaluare a eficacităţii şi siguranţei eptifibatidei, comparativ cu placebo, în reducerea mortalităţii şi reapariţiei infarctului miocardic la pacienţii cu angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q.

ESPRIT: acesta a fost un studiu controlat placebo, dublu-orb, cu grupuri paralele, randomizat, multicentric, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea terapiei cu eptifibatidă la pacienţii programaţi pentru intervenţii coronariene percutanate (ICP) non-emergente cu implant de stent.

În studiul PURSUIT, evenimentele hemoragice şi non-hemoragice au fost colectate în perioada dintre externare şi vizita la medic după 30 de zile. În studiul ESPRIT, evenimentele hemoragice au fost raportate la 48 ore şi evenimentele non-hemoragice au fost raportate la 30 de zile. În timp ce criteriile de clasificare a hemoragiilor din Tromboliza în Infarctul Miocardic TIMI au fost utilizate pentru a clasifica incidenţa hemoragiilor majore şi minore atât în studiul PURSUIT, cât şi în studiul ESPRIT, datele din studiul PURSUIT au fost colectate la 30 de zile, în timp ce datele din studiul ESPRIT au fost limitate la evenimentele apărute în 48 ore sau până la externare, oricare ar fi fost prima.

Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasele de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Acestea sunt frecvenţe de raportare absolute, fără a lua în considerare incidențele din cazul administrării de placebo. Pentru o anumită reacţie adversă, dacă au fost disponibile date atât din studiul PURSUIT, cât şi din studiul ESPRIT, s-a utilizat cea mai mare incidenţă raportată pentru a stabili frecvenţa reacţiei adverse.

Se va avea în vedere că nu a fost determinată cauza tuturor reacţiilor adverse.

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente

• Hemoragie (hemoragie majoră şi minoră, incluzând zona de abord a arterei femurale, în relaţie cu CABG, gastro-intestinală, genito-urinară, retroperitoneală, intracraniană, hematemeză, hematurie, orală/orofaringiană, scădere a hemoglobinei/hematocritului şi altele).

Mai puţin frecvente

• Trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului nervos

Mai puţin frecvente

• Ischemie cerebrală.

Tulburări cardiace

Frecvente

• Stop cardiac, fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară, insuficienţă cardiacă congestivă, bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială.

Tulburări vasculare

Frecvente

• Şoc, hipotensiune arterială, flebită.

Stopul cardiac, insuficienţa cardiacă congestivă, fibrilaţia atrială, hipotensiunea arterială şi şocul, care au fost raportate frecvent în studiul PURSUIT, au fost evenimente legate de afecţiunea subiacentă.

Administrarea eptifibatidei este asociată cu o creştere a hemoragiilor majore şi minore, conform criteriilor de clasificare ale grupului de studiu TIMI. La doza terapeutică recomandată, administrată şi în studiul PURSUIT care a inclus aproximativ 11000 de pacienţi, hemoragia a fost cea mai frecventă complicaţie întâlnită pe durata tratamentului cu eptifibatidă. Cele mai frecvente complicaţii hemoragice au fost asociate cu procedurile invazive cardiace (în relaţie cu intervenţia de bypass aorto-coronarian (CABG) sau la nivelul zonei de abord a arterei femurale).

În studiul PURSUIT, hemoragia minoră a fost definită ca hematurie macroscopică spontană, hematemeză spontană, hemoragie de etiologie cunoscută cu o scădere a hemoglobinei cu peste 3 g/dl sau cu peste 4 g/dl în absenţa unei etiologii cunoscute. În timpul tratamentului cu eptifibatidă în acest studiu, hemoragia minoră a fost o complicaţie foarte frecventă (>1/10 sau 13,1% pentru eptifibatidă, comparativ cu 7,6% pentru placebo). Evenimentele hemoragice au fost mai frecvente la pacienţii cărora le-a fost administrată concomitent heparină în timpul ICP, când TCA a depăşit 350 de secunde (vezi „Administrarea heparinei”, pct. 4.4).

În studiul PURSUIT, hemoragia majoră a fost definită fie ca o hemoragie intracraniană, fie ca o scădere a concentraţiei hemoglobinei cu peste 5 g/dl. Hemoragia majoră a fost, de asemenea, foarte frecventă şi raportată mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi cu eptifibatidă, faţă de cei cărora li s-a administrat placebo în studiul PURSUIT (>1/10 sau 10,8% comparativ cu 9,3%), dar a fost rară la marea majoritate a pacienţilor care nu au fost supuşi unui CABG în decursul celor 30 zile de includere în studiu. La pacienţii care au fost supuşi unui CABG, incidenţa hemoragiei nu a fost crescută în urma tratamentului cu eptifibatidă, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. În subgrupul pacienţilor care au necesitat ICP, hemoragia majoră a fost observată frecvent, la 9,7% dintre pacienţii trataţi cu eptifibatidă, comparativ cu 4,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Incidenţa evenimentelor hemoragice severe sau care pun viaţa în pericol a fost de 1,9% pentru eptifibatidă, comparativ cu 1,1% pentru placebo. Tratamentul cu eptifibatidă a crescut uşor necesitatea transfuziilor de sânge (11,8%, comparativ cu 9,3% pentru placebo).

Modificările apărute în cursul tratamentului cu eptifibatidă rezultă din acţiunea farmacologică cunoscută a acesteia, adică inhibarea agregării plachetare. Astfel, modificările parametrilor de laborator asociate cu hemoragia (de exemplu, timp de sângerare) sunt frecvente şi de aşteptat. Nu au fost observate diferenţe evidente între pacienţii trataţi cu eptifibatidă şi cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce priveşte parametrii funcţiei hepatice (GOT/ASAT, GPT/ALAT, bilirubină, fosfatază alcalină) sau ai funcţiei renale (creatinină serică, uree serică).

Experienţa după punerea pe piaţă

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte rare

• Hemoragie letală (majoritatea au implicat tulburări la nivelul sistemului nervos central şi periferic: hemoragii cerebrale sau intracraniene); hemoragie pulmonară, trombocitopenie acută severă, hematoame.

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare

• Reacţii anafilactice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare

• Erupţie cutanată tranzitorie, tulburări la nivelul locului de administrare, cum este urticaria.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Experienţa la om privind supradozajul cu eptifibatidă este foarte limitată. Nu au existat date care să indice apariţia reacţiilor adverse severe asociate cu administrarea accidentală în bolus a unor doze mari, cu perfuzia rapidă raportată ca doză mai mare decât doza terapeutică recomandată sau cu utilizarea de doze mari cumulate. În cadrul studiului PURSUIT au existat 9 pacienţi cărora le-au fost administrate în bolus şi/sau perfuzie doze de peste două ori mai mari decât doza recomandată sau la care, din punctul de vedere al investigatorului, s-a administrat o doză mai mare decât doza terapeutică recomandată. Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a prezentat hemoragie masivă, însă hemoragia moderată a fost raportată în cazul unui pacient care a necesitat o intervenţie chirurgicală de CABG. În particular, niciun pacient nu a prezentat hemoragie intracraniană.

Teoretic, supradozajul cu eptifibatidă poate determina hemoragie. Datorită timpului de înjumătăţire plasmatică scurt şi a clearance-ului rapid, acţiunea eptifibatidei poate fi cu uşurinţă oprită prin întreruperea perfuziei. De aceea, deşi eptifibatida poate fi eliminată prin dializă, necesitatea acesteia este puţin probabilă.

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antitrombotice (antiagregante plachetare, exclusiv heparină), codul ATC: B01AC16

Mecanism de acţiune

Eptifibatida, un heptapeptid ciclic de sinteză, care conţine şase aminoacizi, printre care o grupare cisteinamidică şi un rest mercapto-propionil (desamino-cisteinil), este un inhibitor al agregării plachetare şi aparţine clasei RGD (arginină-glicină-aspartat) -mimeticelor.

Eptifibatida inhibă reversibil agregarea plachetară prin blocarea legării fibrinogenului, factorului von Willebrand şi a altor liganzi adezivi de receptorii glicoproteici (GP) IIb/IIIa.

Efecte farmacodinamice

După cum s-a demonstrat ex vivo, utilizând adenozin-difosfat (ADP) şi alţi agonişti pentru a induce agregarea plachetară, eptifibatida produce o inhibare a agregării plachetare dependentă de doză şi concentraţie. Efectul eptifibatidei este observat imediat după administrarea intravenoasă în bolus a unei doze de 180 micrograme/kg. Când administrarea intravenoasă în bolus este urmată de o perfuzie continuă cu rata de 2 micrograme/kg/minut, la peste 80% din pacienţi acest regim terapeutic inhibă, la concentraţiile fiziologice de calciu, mai mult de 80% din agregarea plachetară indusă de ADP ex vivo.

Inhibarea agregării plachetare a fost inversată cu uşurinţă, funcţia trombocitară revenind la parametrii iniţiali (> 50% agregare plachetară) după 4 ore de la întreruperea perfuziei continue cu rata de 2 micrograme/kg/minut. Determinările efectuate pentru agregarea plachetară ex vivo indusă de ADP în prezenţa calciului în concentraţie fiziologică (anticoagulant D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin-clorometilcetonic), la pacienţii care prezentau angină pectorală instabilă şi infarct miocardic non-Q, au demonstrat o inhibare a agregării plachetare dependentă de concentraţie, cu o CI₅₀ (concentraţie inhibitorie 50%) de aproximativ 550 ng/ml şi o CI₈₀ (concentraţie inhibitorie 80%) de aproximativ 1100 ng/ml.

Există date limitate cu privire la inhibarea agregării plachetare la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, (clearance-ul creatininei cuprins între 30 şi 50 ml/min), după administrarea cu o rată de perfuzare de 2 micrograme/kg/minut a fost atinsă inhibarea agregării plachetare în procent de 100% după 24 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), după administrarea cu o rată de perfuzare de 1 microgram/kg/minut, a fost atinsă inhibarea agregării plachetare în procent de 80% după 24 ore, la mai mult de 80% dintre aceştia.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Studiul PURSUIT

Studiul clinic pivot pentru Angina pectorală Instabilă (AI)/Infarctul Miocardic Non-Q (IMNQ) a fost studiul PURSUIT. Acest studiu dublu-orb, randomizat, controlat placebo s-a desfăşurat în 726 de centre medicale din 27 de ţări şi a inclus 10948 de pacienţi cu diagnosticul de AI sau IMNQ. Au fost incluşi în studiu numai pacienţii care prezentau ischemie cardiacă de repaus (≥ 10 minute) în ultimele 24 de ore şi aveau:

• fie modificări ale segmentului ST: subdenivelare a segmentului ST > 0,5 mm pe o durată care nu depăşea 30 de minute sau supradenivelare persistentă a segmentului ST > 0,5 mm care nu a necesitat terapie de reperfuzie sau medicamente trombolitice; inversare a undei T (> 1 mm),
• fie creştere a valorii serice a CK-MB.

Pacienţilor li s-a administrat în mod aleator placebo, eptifibatidă 180 micrograme/kg în bolus, urmat de perfuzie cu rata de 2 micrograme/kg/minut (180/2,0) sau eptifibatidă 180 micrograme/kg în bolus, urmat de perfuzie cu rata de 1,3 micrograme/kg/minut (180/1,3).

Perfuzia a fost continuată până în momentul externării, bypass-ului aorto-coronarian (CABG) sau timp de 72 de ore, în funcţie de caz. Dacă s-a efectuat ICP, perfuzia cu eptifibatidă a fost continuată timp de 24 de ore după intervenţie, acceptându-se o durată totală a acesteia de până la 96 de ore.

Braţul de tratament 180/1,3 a fost întrerupt după o analiză preliminară, aşa cum este specificat în protocol, când două braţe de tratament utilizate păreau să aibă o incidenţă similară a hemoragiei.

Pacienţii au fost trataţi conform standardelor uzuale ale fiecărui centru medical în care se desfăşura studiul; de aceea, frecvenţa angiografiei, ICP şi CABG a variat larg de la centru la centru şi de la ţară la ţară. Dintre pacienţii care au participat la studiul PURSUIT, 13% au necesitat ICP în timpul perfuziei cu eptifibatidă, dintre care aproximativ 50% au beneficiat de stent coronarian; 87% au fost trataţi medicamentos (fără ICP în timpul perfuziei cu eptifibatidă).

La marea majoritate a pacienţilor s-a administrat acid acetilsalicilic (75-325 mg o dată pe zi). Heparina nefracţionată a fost administrată intravenos sau subcutanat, conform indicaţiilor medicului, cel mai frecvent ca bolus intravenos de 5000 UI, urmat de o perfuzie continuă cu 1000 UI/oră. S-a recomandat menţinerea aPTT la valoarea ţintă de 50-70 de secunde. Un total de 1250 de pacienţi au necesitat ICP după 72 de ore de la randomizare, caz în care li s-a administrat intravenos heparină nefracţionată pentru a menţine timpul de coagulare activată (TCA) la 300-350 de secunde.

Criteriul principal de evaluare al studiului a fost apariţia decesului de orice cauză sau a unui nou infarct miocardic acut (IMA) (evaluat „în orb” de către un Comitet pentru Evenimente Clinice – CEC) într-un interval de 30 de zile de la randomizare. Acest IMA putea fi asimptomatic, definit prin creşterea valorii serice a enzimei CK-MB sau apariţia unei noi unde Q.

Comparativ cu placebo, administrarea de eptifibatidă conform schemei terapeutice 180/2,0 a redus semnificativ incidenţa evenimentelor care constituiau criteriul principal de evaluare (tabelul 1), aceasta reprezintă aproximativ 15 evenimente evitate la 1000 de pacienţi trataţi:

Tabelul 1

Incidenţa decesului/IMA evaluat de CEC (Populaţie „tratată aleator”)

Timp Placebo Eptifibatidă Valoare p
30 de zile 743/4697 (15,8%) 667/4680 (14,3%) 0,034^a
a: Testul chi pătrat Pearson privind diferenţa dintre placebo şi eptifibatidă.

În funcție de criteriul principal de evaluare, rezultatele obţinute au fost clasificate în principal pe baza apariţiei infarctului miocardic acut. La pacienţii trataţi cu eptifibatidă, reducerea incidenţei evenimentelor care constituiau criteriul principal de evaluare s-a produs rapid în cursul terapiei (în primele 72-96 de ore) şi această reducere s-a menţinut timp de 6 luni, fără un efect semnificativ asupra mortalităţii.

Probabilitatea maximă de a obţine un beneficiu în urma tratamentului cu eptifibatidă se întâlneşte în cazul pacienţilor cu risc major de apariţie a infarctului miocardic în primele 3-4 zile de la debutul unui episod acut de angină pectorală. Conform datelor epidemiologice, o incidenţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare a fost asociată cu anumiţi indicatori, de exemplu:

• vârsta
• tahicardia sau hipertensiunea arterială
• durerea cardiacă ischemică, persistentă sau recurentă
• modificările ECG majore (în special, modificări ale segmentului ST)
• valorile crescute ale markerilor sau enzimelor cardiace (de exemplu, CK-MB, troponinele) şi
• insuficienţa cardiacă

Studiul PURSUIT a fost efectuat într-o perioadă în care standardul îngrijirii pentru tratamentul sindroamelor coronariene acute era diferit de cel din prezent în ceea ce priveşte utilizarea tienopiridinei şi utilizarea de rutină a stenturilor intracoronariene.

Studiul ESPRIT

Studiul ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy – Amplificarea blocării receptorilor plachetari IIb/IIIa prin intermediul terapiei cu eptifibatidă) a fost un studiu dublu-orb, randomizat, controlat placebo (număr pacienţi = 2064) efectuat în cazurile cu ICP temporizate, cu implantare de stent coronarian.

Toţi pacienţii au beneficiat de îngrijirile uzuale standard şi li s-a administrat aleator placebo sau eptifibatidă (2 doze de 180 micrograme/kg în bolus, urmate de o perfuzie continuă până în momentul externării sau pe o durată de maxim 18-24 de ore).

Prima doză în bolus şi perfuzia au fost administrate simultan, imediat înainte de ICP, şi au fost urmate de a doua doză în bolus la un interval de 10 minute faţă de prima. Rata perfuziei a fost de 2 micrograme/kg/minut pentru pacienţii cu creatininemie ≤ 175 micromoli/l sau de 1,0 micrograme/kg/minut pentru pacienţii cu creatininemie între >175 şi 350 micromoli/l.

În braţul de tratament cu eptifibatidă, aproape toţi pacienţii au utilizat aspirină (99,7%), iar la 98,1% s-a administrat o tienopiridină (95,4% clopidogrel şi 2,7% ticlopidină). În ziua ICP, înaintea cateterizării, la 53,2% s-a administrat o tienopiridină (52,7% clopidogrel; 0,5% ticlopidină) – în general, ca doză de încărcare (300 mg sau mai mult). Braţul la care s-a administrat placebo a fost comparabil (99,7% aspirină, 95,9% clopidogrel, 2,6% ticlopidină).

Studiul ESPRIT a utilizat un regim terapeutic simplificat de administrare a heparinei în timpul ICP, care a constat într-o doză iniţială de 60 unităţi/kg în bolus, cu menţinerea valorii ţintă a TCA la 200-300 de secunde. Criteriul principal de evaluare al studiului a fost reprezentat de deces (D), IMA, revascularizare urgentă a vasului afectat (RUVA) şi tratament antitrombotic de urgenţă (TAU) cu inhibitori ai receptorilor GP IIb/IIIa, în primele 48 de ore de la randomizare.

IMA a fost diagnosticat cu ajutorul testelor de laborator referitoare la CK-MB. Pentru acest diagnostic, în primele 24 de ore de la ICP consemnată, trebuiau înregistrate cel puţin două valori ale CK-MB ≥ 3 ori limita superioară a valorilor normale; în acest fel, validarea de către CEC nu era necesară. De asemenea, IMA putea fi consemnat după acceptarea de către CEC a unui raport întocmit de către investigator.

Analiza criteriului principal de evaluare [reprezentat de deces, IMA, revascularizare urgentă a vasului afectat (RUVA) şi recuperare trombolitică (RT) la 48 de ore] a demonstrat o reducere relativă de 37% şi absolută de 3,9 % în grupul tratat cu eptifibatidă (6,6% evenimente, comparativ cu 10,5%; p=0,0015). Pe baza criteriului principal de evaluare, rezultatele obţinute au fost atribuite în special reducerii incidenţei IMA diagnosticat enzimatic, infarct definit prin creşterea promptă a valorilor enzimelor cardiace după ICP (80 din 92 IMA în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 47 din 56 IMA în grupul tratat cu eptifibatidă). Relevanţa clinică a acestor IMA diagnosticate enzimatic rămâne încă controversată.

De asemenea, rezultate similare au fost obţinute pe baza celor două criterii secundare evaluate la 30 de zile: un triplu criteriu alcătuit din deces, IMA şi RUVA, şi acela mai concludent, alcătuit din deces şi IMA.

La pacienţii trataţi cu eptifibatidă, reducerea incidenţei evenimentelor care constituiau criteriul principal de evaluare a apărut rapid în cursul terapiei. Nu a existat niciun beneficiu major în intervalul următor de până la 1 an.

Prelungirea timpului de sângerare

Administrarea intravenoasă de eptifibatidă, în bolus şi perfuzie determină creşteri de până la 5 ori ale timpului de sângerare. Aceste creşteri sunt rapid reversibile prin întreruperea perfuziei, timpul de sângerare revenind la valorile iniţiale în aproximativ 6 (2-8) ore. Administrat în monoterapie, eptifibatida nu are un efect cuantificabil asupra timpului de protrombină (TP) sau timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT).

Studiul EARLY-ACS

EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome – Inhibarea precoce a glicoproteinei IIb/IIIa în sindromul coronarian acut fără supradenivelare de segment ST) a fost un studiu în care s-a comparat administrarea precoce de rutină a eptifibatidei versus placebo (cu administrare temporară întârziată de eptifibatidă în laboratorul de cateterism), în asociere cu tratament antitrombotic (acid acetilsalicilic, heparină nefracţionată, bivalirudină, fondaparinux sau heparină cu greutate moleculară mică), la subiecţi cu risc crescut de SCA fără supradenivelare de segment ST. Pentru abordarea terapeutică ulterioară, pacienţii au fost supuşi unei strategii invazive după administrarea medicamentului studiat pe o perioadă de 12 până la 96 de ore. Pacienţii puteau să fie trataţi medicamentos, puteau să fie supuşi unei intervenţii chirurgicale de bypass aorto-coronarian (CABG), sau puteau să fie supuşi unei intervenţii coronariene percutanate (ICP). Spre deosebire de modul de administrare al dozelor aprobat în UE, în acest studiu au fost administrate în bolus două doze din medicamentul studiat (la interval de 10 minute) înainte de perfuzie.

Administrarea precoce de rutină a eptifibatidei la populaţia cu SCA fără supradenivelare de segment ST cu risc crescut, optim tratată, supusă unei strategii invazive, nu a condus la reducerea semnificativă statistic a criteriului principal de evaluare compus din rata de deces, IM, ischemie refractară cu revascularizare de urgenţă şi RT, într-un interval de 96 de ore comparativ cu o administrare temporară întârziată a eptifibatidei (9,3% la pacienţii cu administrare precoce de eptifibatidă versus 10% la pacienţii cu administrare temporară întârziată de eptifibatidă; raportul de risc relativ=0,920; IÎ 95%=0,802-1,055; p=0,234). Hemoragia severă/care pune viaţa în pericol, definită conform criteriilor GUSTO, a fost puţin frecventă şi comparabilă în ambele grupuri de tratament (0,8%). Hemoragia moderată sau severă/care pune viaţa în pericol, conform criteriilor GUSTO, a apărut semnificativ mai des în grupul cu administrare precoce de rutină a eptifibatidei (7,4% comparativ cu 5,0% în grupul cu administrare temporară întârziată a eptifibatidei; p < 0,001). Diferenţe asemănătoare au fost observate în apariţia hemoragiei majore, definită conform criteriilor TIMI (118 [2,5%] în cazul administrării precoce de rutină comparativ cu 83 [1,8%] în cazul administrării temporare întârziate; p=0,016).

Nu s-a demonstrat nici un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic în cazul administrării precoce de rutină a eptifibatidei la subgrupul de pacienţi trataţi medicamentos sau în timpul perioadelor de abordare terapeutică înainte de ICP sau CABG.

Într-o analiză post hoc a studiului EARLY-ACS raportul beneficiu-risc în cazul reducerii dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată nu a fost concludent. Criteriul principal final de evaluare a incidenţei evenimentelor în cazul administrării precoce de rutină a eptifibatidei (p=0,81) a fost de 11,9% la pacienţii trataţi cu doza redusă (1 microgram/kg/min) comparativ cu 11,2% la pacienţii cărora li s-a administrat doza standard (2 micrograme/kg/min). La pacienţii cu o administrare temporară întârziată a eptifibatidei incidenţa evenimentelor a fost de 10% pentru pacienţii cărora li s-a administrat doza redusă, comparativ cu 11,5% la pacienţii trataţi cu doza standard (p=0,61). Criteriile TIMI pentru hemoragiile majore, în cazul administrării precoce de rutină a eptifibatidei (p=0,36), au fost întrunite la 2,7% dintre pacienţii trataţi cu doza redusă (1 microgram/kg/min) în comparaţie cu 4,2% la pacienţii cărora li s-a administrat doza standard (2 micrograme/kg/min). În cazul administrării temporare întârziate a eptifibatidei, criteriile TIMI pentru hemoragiile majore au fost întrunite la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu doză standard comparativ cu 2,0% dintre pacienţii trataţi cu doză redusă (p=0.54). Nu s-au observat diferenţe semnificative la criteriile GUSTO privind hemoragia severă.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

Farmacocinetica eptifibatidei este liniară şi direct proporţională cu doza, pentru doze administrate în bolus cuprinse între 90 şi 250 micrograme/kg şi rate ale perfuziei cuprinse între 0,5 şi 3,0 micrograme/kg/min.

Distribuție

În cazul pacienţilor cu boală arterială coronariană, pentru perfuzia cu rata de 2,0 micrograme/kg/minut, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale eptifibatidei variază în medie de la 1,5 la 2,2 micrograme/ml. Aceste concentraţii plasmatice sunt rapid atinse atunci când perfuzia este precedată de administrarea în bolus a unei doze de 180 micrograme/kg.

Metabolizare

Eptifibatida se leagă de proteinele umane plasmatice în proporţie de aproximativ 25%.

Pentru aceeaşi categorie de pacienţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2,5 ore, clearance-ul plasmatic între 55 şi 80 ml/kg/oră şi volumul de distribuţie de aproximativ 185-260 ml/kg.

Eliminare

În cazul subiecţilor sănătoşi, aproximativ 50% din clearance-ul sistemic total s-a realizat prin excreţie renală; aproximativ 50% din cantitatea excretată este nemetabolizată. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance creatinină < 50 ml/min), clearance-ul eptifibatidei este redus cu aproximativ 50% şi concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt aproximativ dublate.

Interacțiuni farmacocinetice

Nu s-au realizat studii specifice privind interacţiunile farmacocinetice. Cu toate acestea, în cursul unui studiu populaţional farmacocinetic, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între eptifibatidă şi următoarele substanţe medicamentoase administrate concomitent: amlodipină, atenolol, atropină, captopril, cefazolină, diazepam, digoxină, diltiazem, difenhidramină, enalapril, fentanil, furosemidă, heparină, lidocaină, lisinopril, metoprolol, midazolam, morfină, nitraţi, nifedipină şi warfarină.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile toxicologice efectuate cu eptifibatidă includ studii cu doză unică şi repetată la şobolan, iepure şi maimuţă, studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la şobolan şi iepure, studii in vitro şi in vivo de genotoxicitate şi studii privind potenţialul alergen, hipersensibilitatea şi antigenitatea. Nu s-au observat efecte toxice imprevizibile pentru o substanță cu acest profil farmacologic, iar datele obţinute puteau fi deduse din experienţa clinică, evenimentele hemoragice fiind principala reacţie adversă. Nu s-au observat efecte genotoxice în urma utilizării eptifibatidei.

Studiile teratologice s-au efectuat prin administrarea de perfuzii intravenoase continue cu eptifibatidă la femelele de şobolan gestante, cu doze zilnice totale de până la 72 mg/kg/zi (de aproximativ 4 ori doza zilnică maximă recomandată la om, în funcţie de aria suprafeței corporale), şi la femelele de iepure gestante, cu doze zilnice totale de până la 36 mg/kg/zi (de aproximativ 4 ori doza zilnică maximă recomandată la om, în funcţie de aria suprafeței corporale). Aceste studii nu au evidenţiat tulburări ale funcţiei de reproducere sau efecte dăunătoare asupra fetusului determinate de utilizarea eptifibatidei. Nu există studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la speciile de animale la care eptifibatida are o activitate farmacologică similară cu cea întâlnită la om. Prin urmare, aceste studii nu sunt adecvate pentru a evalua toxicitatea eptifibatidei asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 4.6).

Potenţialul carcinogen al eptifibatidei nu a fost evaluat prin studii pe termen lung.

6.1 Lista excipienţilor

• Acid citric monohidrat
• Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
• Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, Eptifibatidă Rompharm nu trebuie amestecat cu alte medicamente din aceeași linie intravenoasă, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

1 an

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Un flacon din sticlă tip I cu capacitatea de 100 ml închis cu dop de cauciuc bromobutilic de culoare gri sigilat cu capsă din aluminiu cu disc din plastic de culoare albastră.

Eptifibatidă Rompharm 0,75 mg/ml, soluție perfuzabilă: flacon cu capacitatea de 100 ml, cutie cu un flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Testele de compatibilitate fizică şi chimică au indicat faptul că Eptifibatidă Rompharm poate fi administrată împreună cu soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% şi glucoză 5%.

A se verifica conţinutul flaconului înainte de utilizare. A nu se utiliza dacă prezintă particule sau modificări de culoare.

A se elimina orice medicament neutilizat după desigilare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Rompharm Company S.R.L.
Str. Eroilor, nr. 1A, Otopeni 075100, Jud. Ilfov
România

Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă

15436/2024/01

Data primei autorizări sau a reînnoirii autorizaţiei

Aprilie 2024

Data revizuirii textului

Aprilie 2024

Ce este Eptifibatidă Rompharm și pentru ce se utilizează?

Eptifibatidă Rompharm este un medicament antitrombotic, adică ajută la prevenirea formării cheagurilor de sânge. Se utilizează la adulții cu insuficiență coronariană severă, caracterizată prin durere recentă în piept și modificări ale electrocardiogramei sau ale analizelor de sânge, adesea înainte de intervenții coronariene. Este administrat, de obicei, împreună cu alte medicamente precum acidul acetilsalicilic și heparina.

Cum se administrează Eptifibatidă Rompharm?

Eptifibatidă Rompharm se administrează intravenos, printr-o injecție rapidă (bolus), urmată de o perfuzie continuă. Doza exactă este stabilită de medic în funcție de greutatea pacientului și de starea sa de sănătate, în special de funcția renală. Administrarea se face exclusiv în spital, sub supraveghere medicală specializată.

Care sunt cele mai importante riscuri sau efecte secundare la Eptifibatidă Rompharm?

Cel mai important risc asociat cu Eptifibatidă Rompharm, ca și în cazul altor medicamente care subțiază sângele, este sângerarea. Aceasta poate varia de la sângerări minore la unele grave sau chiar letale. Este esențială monitorizarea atentă a semnelor de sângerare pe durata tratamentului și efectuarea regulată a analizelor de sânge pentru a verifica numărul de trombocite și alți parametri de coagulare. Reacțiile alergice severe sunt rare, dar posibile.

Cine nu ar trebui să utilizeze Eptifibatidă Rompharm?

Eptifibatidă Rompharm este contraindicat la pacienții cu anumite afecțiuni medicale preexistente care cresc riscul de sângerare, cum ar fi sângerări recente (gastrointestinale, cerebrale), accidente vasculare cerebrale recente (în special hemoragice), tumori cerebrale, intervenții chirurgicale majore sau traumatisme severe recente, tulburări de coagulare, trombocitopenie severă, hipertensiune arterială necontrolată sau afecțiuni hepatice/renale severe. Femeile însărcinate sau care alăptează trebuie, de asemenea, să discute cu medicul despre riscuri.

Pot lua alte medicamente în timpul tratamentului cu Eptifibatidă Rompharm?

Administrarea concomitentă a altor medicamente, în special cele care influențează coagularea sângelui (cum ar fi alte anticoagulante, antiagregante plachetare sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene), trebuie făcută cu extremă prudență și numai la indicația medicului. Este crucial să informați medicul sau farmacistul despre toate medicamentele, inclusiv cele fără prescripție medicală și suplimentele, pe care le luați sau intenționați să le luați, pentru a evita interacțiunile periculoase și a minimiza riscul de sângerare.