Teoria care sta la baza plasticitatii celulelor stem implica reprogramarea genetica.

Toate celulele unui organism sunt echivalente din punct de vedere genetic, avand aceeasi informatie genetica. Fenotipic insa, celulele sunt diferite, expresia genica fiind specifica fiecarui tip de tesut. In consecinta, desi toate celulele unui organism sunt identice in ceea ce priveste ADN-ul, ele sunt diferite datorita activarii sau blocarii anumitor gene prin molecule semnal, in functie de tipul celular.

Cu alte cuvinte, celulele unui organism se deosebesc intre ele, nu pentru ca au gene diferite ci doar pentru ca exprima diferite gene.

In acest sens, genele care sunt inactivate in celulele stem mezenchimale pot fi activate in conditii corespunzatoare, astfel celulele mezenchimale pot fi reprogramate, transformandu-se in alte tipuri celulare.

Studiile ce au ca tema diferentierea celulelor stem mezenchimale din cordonul ombilical pot fi clasificate dupa urmatoarele teme:

1. Capacitatea de diferentiere in mai multe tipuri celulare
2. Potentialul de diferentiere in vitro si in vivo
3. Capacitatea de a facilita grefarea pentru studii in vivo

Va prezentam o lista a studiilor care implica diferentierea celulelor stem in alte tipuri celulare. Studiile sunt clasificate in functie de tipul celular diferentiat, si anume tesut: nervos, miocardic, hepatic, pancreatic, osos, cartilaginos si tegumentar.

Glosar:
in vitro: procese care se desfasoara in laborator, in conditii controlate
in vivo: procese biologice ce se desfasoara in organismele vii
MNCs: celule mononucleare
MSCs: celule mezenchimale
SCO: sange din cordonul ombilical

PUBLICAȚII

Celule stem hematopoietice

- Iulie 2007,  Regen Med. Transfuzia sangelui din cordon ombilical pentru prevenirea  leziunilor progresive cerebrale si inducerea recuperarii neuronale: o perspectiva imunologica (Umbilical cord blood transfusions for prevention of progressive brain injury and induction of neural recovery: an immunological perspective).

- Iunie 2007, Med.Hypotheses. Transfuzia de sange placentar din cordonul ombilical în accidentul vascular cerebral ischemic acut. (Placental umbilical cord blood transfusion in acute ischaemic stroke).

Ambele studii evalueaza potentialul folosirii transfuziei sangelui din cordonul ombilical pentru a stimula recuperarea functionala neuronala, ca urmare a unei leziuni cerebrale sau a unui accident vascular cerebral ischemic acut, bazandu-se pe imaturitatea celulelor din sangele cordonului ombilical in ceea ce priveste raspunsul imun (antigenitate redusa).

- Nov-Dec 2005, Stem Cells. Celule progenitoare umane din  sangele  cordonului ombilical: potentialul acestor celule hematopoietice de a deveni neuronale (Human umbilical cord blood progenitors: the potential of these hematopoietic cells to become neural).

Fracţiunea de celule mononucleare din sangele uman ombilical conţine un număr semnificativ de celule stem progenitoare care teoretic s-ar putea diferentia in orice celula a organismului, inclusiv neuroni. Avand în vedere că programele genetice pentru hematopoieza şi neuropoieza  se suprapun, celulele din fractiunea mononucleara a sangelui din cordonul ombilical uman au fost caracterizate din punctul de vedere al  viabilitatii, proliferarii,  precum şi al exprimarii antigenelor neuronale si hematopoietice. Datele iniţiale sugerează că  o sub-populatie a fractiunii  celulare mononucleare  din sangele cordonului ombilical  ar avea potenţialul de a deveni neuronala, ceea ce ar face posibila utilizarea pentru dezvoltarea terapiilor celulare  pentru  leziuni si boli cerebrale.

- Oct.2004, Int. J.Hematol. Generarea in vitro de celule dendritice functionale din celule CD34+ din sangele cordonului ombilical prin metoda culturilor in 2 pasi. (In vitro generation of functional dendritic cells from human umbilical cord blood CD34+ cells by a 2-step culture method).

Celulele stem hematopoietice din sangele cordonului ombilical, au fost  diferentiate si multiplicate  cu succes  in celule dendritice, celule cu potential de antigenitate  crescut  in ceea ce priveste declansarea raspunsului imun prin limfocitele T. Celulele  obtinute au afisat  caracteristici tipice de celule dendritice şi au fost in masura  să stimuleze limfocitele  T alogene in vitro.

- Martie 2003, J Neuroimmunol. Celulele CD34 pozitive din sangele cordonului ombilical uman exprima factorul de creştere neuronal şi receptorii lui specifici TrkA. (CD34-positive cells in human umbilical cord blood express nerve growth factor and its specific receptor TrkA).

A fost investigata exprimarea receptorilor neuronali  specifici  in celulele stem hematopoietice,  evidentiindu-se exprimarea inalta  a acestor receptori  in cadrul celulelor CD34+ din sangele cordonului ombilical uman, redusa in cadrul celulelor mononucleare din sangele de cordon ombilical, si minima in celulele mononucleare izolate din sangele periferic.

Celule stem mezenchimale

- Sept. 2008.Brain Research. Implantarea celulelor mezenchimale umane din cordonul ombilical ca terapie neuroprotectiva pentru atacul vascular cerebral ischemic la sobolani. (Brain Research. Implantation of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells as a neuroprotective therapy for ischemic stroke in rats).

Prin diferentierea neuronala , in vitro, a  MSCs  izolate din cordonul ombilical s-a evidentiat faptul  ca 77.4% din  celule prezinta  trasaturi  morfologice neuronale si exprima markerii celulari neuronali. Oricum,  functionarea activa a acestor celule nu a fost detectata.

Ulterior, implantarea celulelor diferentiate  in emisferele lezate ale sobolanilor imunosupresati, care au suferit anterior un accident vascular cerebral ischemic, a avut ca rezultat  imbunatatirea functiilor neuro-comportamentale ale acestora.

Cele mai multe dintre implanturi de MSCs izolate din cordonul ombilical au fost prezente in emisferele deteriorate si unele exprimau niveluri detectabile de markeri neuronali specifici. Imbunatatirea functiei neuro-comportamentale ale sobolanilor ar putea fi atribuita insa efectului neuroprotector al MSCs  din  cordonul ombilical.

- June 2008, J Neurosci Res. Diferentierea neurala si utilizarea potentiala a celulelor stem din cordonul ombilical uman in terapiile de transplant pentru sistemul nervos central. (Neural differentiation and potential use of stem cells from the human umbilical cord for central nervous system transplantation therapy.)

Celulele mezenchimale  izolate atat din  sangele ordonului ombilical cat si din tesutul stromal  prezinta  potential  de a fi diferentiate in culturi, in celule neuronale. Folosind modele experimentale animale  cu leziuni cerebrale traumatice si ischemice, s-a demonstrat  eficacitatea acestor celule stem in a reduce dimensiunile leziunilor si in a imbunati recuperarea comportamentala. Rezultatele recente sugereaza, de asemenea, ca neuronii derivati din celulele mezenchimale din tesutul de cordon ombilical  pot fi exploatate ca o alternativa a celulelor stem  neuronale in  terapiile de transplant  pentru bolile neurodegenerative.

- August 2006, Stem Cells Dev. Celule stem  mezenchimale din sangele cordonului ombilical: uitilizarea potentiala  in tulburari neurologice. (Cord blood mesenchymal stem cells: Potential use in neurological disorders.)

Acest studiu  se concentreaza pe proprietatea celulelor stem mezenchimale din sangele cordonului ombilical, in raport cu celulele stem mezenchimale din maduva osoasa care prin  potenţialul lor terapeutic,contribuie la  tratamentul disfunctiilor neurologice.

- January 2006, Stem Cells. Conversia in vitro a celulelor stem mezenchimale din  regiunea Wharton’s Jelly a cordonului ombilical, in neuroni dopaminergici: aplicatie terapeutica potentiala pentru  Parkinsonism. (Conversion of human umbilical cord mesenchymal stem cells in Wharton's jelly to dopaminergic neurons in vitro: potential therapeutic application for Parkinsonism.)

Celulelor stem mezenchimale umane, izolate din regiunea Wharton’Jelly  a cordonului ombilical, le-a fost indusa transformarea in neuroni dopaminergici cu o rata de succes de 12,7%. S-au tranplantat aceste celule la sobolani care manifestau Parkinsonism. In urma verificarii viabiliatii si migrarii celulelor transplantate dupa o luna, s-au  obtinut  rezultate promitatoare care sugereaza ca MSCs adulte din tesutul de cordon ombilical pot fi folosite pentru tratarea maladiei Parkinson. 

- September 2004, J Biomed Sci. Transformarea in vitro a celulelor mezechimale umane din cordonul ombilical in neuroni. (Transformation of human umbilical mesenchymal cells into neurons in vitro.)

Aceasta lucrare raporteaza  prima incercare de succes - de transformare a  celulelor mezenchimale umane din cordonul ombilical  in neuroni, realizata in vitro. Procentul celulelor mezenchimale care  exprimă neurofilamente, proteine specifice neuronale a fost  de 87%, la 12 zile post-inductie iar  functionalitatea a fost, de asemenea, demonstrata .

Generarea tesutului in vitro indica potentialele beneficii  ale  stocarii celulelor stem  autologe din sangele cordonului ombilical pentru copiii care au fost diagnosticati cu anomalii congenitale cardiace  si care necesita inlocuirea valvelor cardiace in primii ani de viata. De asemenea, s-a demonstrat ca celulele stem din sangele cordonului ombilical migreaza si se fixeaza in miocard in urma  unui infarct, implicandu-se  in angiogeneza si inlocuirea tesutului cardiac.

- Iunie 2008, Ρeprod Biomed Online. Terapii  cu celule stem mezenchimale placentare si din sangele cordonului ombilical  pentru cardiomiopatia dilatativa. (Placental mesenchymal and cord blood stem cell therapy for dilated cardiomyopathy.)

Tratamentul regenerativ al cardiomiopatiei dilatative non-ischemice reprezinta o necesitate clinica semnificativa, inca nerealizata.
Administrarea intracoronariana  a celuleor stem autologe din maduva spinarii a demonstrat  rezultate pozitive in tratamentul pacientilor  post-infarct si cu ischemie cronica. Limitele acestei proceduri includ: extractia invaziva a maduvei osoase si cateterismul cardiac  precum si dependenta de populatia celulelor stem  care sunt in varsta si posibil senescente.

In acest studiu se discuta despre utilizarea  administrarii alogenice  intravenoase a celulelor stem mezenchimale derivate din matricea placentara pentru tratarea cardiomiopatiei dilatative.

Siguranta acestei populatii celulare a fost de asemenea stabilita  in urma finalizarii fazei I si fazei II  ale studiilor clinice; pana in prezent implementarea clinica  pentru a aceasta afectiune nu a fost raportata.

Studiile preclinice au demonstrat  ca celulele stem mezenchimale: (i) inhiba inflamatia miocardului, (ii) inhiba apoptoza cardiomiocitelor, (iii) stimuleaza angiogeneza si  (iv) prezinta activitate  terapeutica  pentru cardiomiopatia dilatativa  pe modelele experimentale.

Raportul prezentat aici este cazul unui pacient cu cardiomiopatie dilatativa tratat prin  administrarea intravenoasa de celule stem mezenchimale alogene şi celule CD34  din sangele cordonului ombilical care a suferit o imbunatatire profundă clinica.

- Mar 2008, Stem Cells Dev. Migrarea si diferentierea celulelor stem umane din sangele cordonului ombilical  in urma  lezarii cardiace la embrionii de pui. (Migration and differentiation of human umbilical cord stem cells after heart injury in chicken embryos.)

Acest studiu se concentreaza pe comportamentul si evolutia celulelor stem umane din sangele cordonului ombilical, atunci cand sunt implantate  in peretii miocardului  normal  si, respectiv, deteriorat   al inimii embrionilor de pui.

Celulele stem umane din sangele cordonului ombilical, au fost  caracterizate inainte de implantare, fiind evidentiat faptul ca exprima gene precardiogenice.  Fiind grefate in inima embrionilor de pui, celulele nu au fost respinse de gazda si au fost capabile sa migreze prin peretii miocardului.

Dupa trei zile de la grefare,  au fost detectate in inima embrionilor de pui celulele marcate avand caractere morfologice de miocardiocite. In urma  efectuarii unei mici  leziuni in peretelui inimii, celulele stem umane din sangele cordonului ombilical grefate au fost atrase puternic de catre miocardul afectat, la 12 ore de la deteriorare; aceasta perioada de timp a fost necesara pentru vindecarea peretelui inimii deteriorat.

Rata de diferenţiere miocardica a celulelor stem umane din sangele cordonului ombilical  in inimi lezate nu a fost semnificativ crescuta fata  de rata de diferentiere constatata atunci cand sunt implantate in inimi sanatoase.

Toate aceste constatări demonstreza  ca  inima embrionara de pui este un model experimental fezabil  pentru terapia cu celule stem si subliniaza relevanta conditiei fiziologice a ţesutului miocardic gazdă pentru acceptarea grefei şi diferenţierea celulelor stem umane exogen transplantate din sangele cordonului ombilical .

- Aug 2007, Stem Cells. 2007. Potentialul  cardiomiogenic semnificativ in vitro al celulelor stem mezenchimale  umane din sangele cordonului ombilical. (The significant cardiomyogenic potential of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells in vitro.)

In acest  studiu este investigat potentialul cardiomiogenic al  celulelor stem mezenchimale umane derivate din sangele  cordonului ombilical.
Astfel, celulele stem  care pot fi  obtinute de la pacienti senili, cu  factori de risc coronorian sever nu sunt utilizabile, deoarece atat functia cat si numarul   celulelor stem pot fi scazute. Din acest motiv, celulele stem mezenchimale umane derivate din sangele  cordonului ombilical  sunt o noua  potentiala sursa pentru terapiile bazate pe celule stem,  din moment ce aceste celule pot fi obtinute de la populatiile tinere şi sunt de obicei folosite în practica clinică. Celulelor stem mezenchimale umane derivate din sangele  cordonului ombilical sunt co-cultivate cu cardiomiocite fetale murine. In a cincea zi de co-cultivare, aproximativ o jumatate dintre celulele stem mezenchimale umane derivate din sangele cordonului ombilical se contractau ritmic si sincron, sugerand prezenta comunicarii electrice intre celule.

Aproximativ jumatate  dintre  celulele stem mezenchimale umane derivate din sangele  cordonului ombilical au fost transdiferentiate cu succes in cardiomiocite, in vitro. Celulele stem mezenchimale umane derivate din sangele  cordonului ombilical pot constitui, astfel, o promitatoare sursa  pentru terapiile cardiace bazate pe celule stem.

- Sep. 2008, Pediatr Hematol Oncol. Diferentierea hepatica in vitro a celulelor din sangele cordonului  ombilical si maduva osoasa. (In vitro hepatic differentiation of human umbilical cord blood and bone marrow cells.)

Scopul prezentului studiu este de a investiga daca celulele  mononucleare (MNCs) din sangele cordonului ombilical  si de asemenea din maduva osoasa  pot genera linii celulare hepatice  in cultura simpla. Celulele rezultate au morfologia hepatocitelor si exprima markerii  liniilor hepatice.
Aceste celule pot fi potentiale surse  celulare de canditate in citoterapia bolilor hepatice, desi ramane de determinat daca liniile hepatocitelor deriva din celule stem hematopoietice plastice sau din celule stem hepatice ramase in sangele cordonului ombilical sau in maduva osoasa.  

- Ian.-Feb. 2007, Transplant Proc. Celulele umane din sangele cordonului ombilical transplantate in ficatul cronic afectat  prezinta caracteristicile hepatocitelor functionale. (Human cord blood cells transplanted into chronically damaged liver exhibit similar characteristics to functional hepatocytes.)

Celulele stem din sangele cordonului ombilical transplantate in bolile cronice ale ficatului demonstreaza caracteristici similare cu cele ale hepatocitelor functionale. Celulele din sangele cordonului ombilical au numeroase avantaje ca sursa de celule stem pentru tranplant datorita disponibilitatii si imaturitatii lor. S-a raportat ca celulele din sangele cordonului ombilical transplantate intr-un ficat  lezat exprima fenotipul celulelor tip hepatocite. Oricum, exista  cateva studii care caracterizezaza  celulele tip hepatocite derivate din celulele din sangele cordonului ombilical. In aceste studii, celulele din sangele cordonului ombilical au fost transplantate la soareci  cu doua tipuri de leziuni hepatice - tranzitorii si cronice  –  fiind investigata exprimarea markerilor hepatici in celulele tip hepatocite diferentiate din celulele din sangele cordonului ombilical. In ficatul soarecilor cu leziuni tranzitorii au fost detectate putine celule tip hepatocite derivate din celulele din sangele cordonului ombilical, pana la 3 saptamani dupa transplant. Spre deosebire de ficatul cu leziuni tranzitorii, in cel cu leziuni cronice au colonizat mai multe celule tip hepatocite. In ambele cazuri celulele tip hepatocite derivate din celulele din sangele cordonului ombilical exprima unii markeri ai celulelor umane hepatice. Aceste date indica faptul ca celulele din sangele cordonului ombilical sunt capabile sa  manifeste un fenotip functional similar cu cel al hepatocitelor din ficatul cu leziuni cronice al soarecilor si pot constitui o sursa de transplant in cazul bolilor cronice decompensatorii ale ficatului.

- Mai 2005, Biochem Biophys Res Commun. Diferentierea in vitro a celulelor  stem mezenchimale umane din sangele cordonului ombilical in celule tip hepatocite. (In vitro differentiation of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells into hepatocyte-like cells.)

Pe langa  capabiliatatea de reinnoire pe termen lung, celulele stem mezenchimale prezinta si un potential ridicat de diferentiere. Potentialul lor hepatogen este de mare interes pentru terapiile viitoare cu celule stem si transplant.  In acest studiu,  a fost investigata diferentierea celulelor stem mezenchimale derivate din sangele cordonului ombilical, in celule tip hepatocite. Celulele diferentiate au exprimat  markerii liniilor hepatice iar functionalitatea  a fost observata la aproape  jumatate dintre  celule.  Bazandu-se pe aceste observatii si luand in calcul  avantajele imense  ale sangelui cordonului ombilical, comparativ cu alte surse de celule stem, se concluzioneaza  ca celulele mezenchimale derivate din sangele cordonului ombilical, prezinta potential hepatogenic  potrivit pentru terapia celulara  si transplant pentru bolile incurabile ale ficatului.

Este bine documentat faptul că pancreasul este capabil de a se regenera  după interventii  chirurgicale la mai multe specii de mamifere, precum şi faptul ca prezinta  potenţialul  de menţinere sau de creştere a masei celulelor beta ca  răspuns la necesitatile metabolice, cum ar fi in timpul sarcinii sau obezitatii. 

Deficienta  celulelor beta este cauza distinctiva a majoritatii formelor de diabet. In acest context, devine deosebit  de importanta exploatarea potentialul de regenerare pancreatica a celulelor stem din sangele cordonului ombilical.

Pana in prezent, cele mai multe studii implica cultura  in vitro a celulelor din sangele cordonului ombilical, in special a celor mezenchimale. Celulele diferentiate prezinta markeri tipici celulelor producatoare de insulina. Exista, de asemenea, doua studii care implica inocularea celulelor din sangele cordonului ombilical intr-un sobolon si un soarece care sufera de diabet zaharat tip I, avand ca rezultat  productia concomitenta de insulina. Cea mai acceptata ipoteza este  aceea ca moleculele pancreatice stimuleaza celulele stem precursoare sa sufere procese de neogeneza, ori sa induca replicarea celulelor existente, subliniind importanta celuleor stem progenitoare rezidente pancreatice  in regenerarea insulelor. In sangele cordonului ombilical au fost detectati markerii si factorii transcriptionali importanti pentru diferentierea celulelor beta. Dovezile recente, in ceea ce priveste posibilitatea de trans-diferentiere a celulelor stem in celule beta pancreatice, incurajeaza  derularea studiilor pe modele animale, pentru a determina calea de diferentiere exhaustiva a celulelor stem, in celule producatoare de insulina.

- Jan 2008, Regen. Med. Clusteri tip insule derivati din celule stem mezenchimale din regiunea Wharton's jelly a cordonului ombilical uman pentru transplant in vederea controlarii diabetului de tip I. (Islet-like clusters derived from mesenchymal stem cells in Wharton's jelly of the human umbilical cord for transplantation to control type I diabetes.)

Celulele mezenchimale umane izolate din regiunea Wharton's jelly a cordonului ombilical (HUMSCs), celule care pot fi obtinute si procesate usor, au fost tranformate in vitro in clusteri celulari tip insule. Pentru a verifica stabilitatea lor functionala in vivo, acesti clusteri au fost transplantati in ficatul sobolanilor diabetici si peste 12 saptamani clusterii au eliberat insulina ca raspuns la nivelul fiziologic al glucozei. De asemenea, a fost raportata exprimarea altor gene specifice celulelor beta pancreatice.   

- Jun. 2008, Exp Hematol. Perfuzia  autologa a sangelui de cordon ombilical pentru diabetul de tip 1. (Autologous umbilical cord blood infusion for type 1 diabetes.)

Este descris un studiu pilot, pentru a documenta siguranţa şi eficacitatea potentialului  perfuziei autologe  a sangelui de cordon ombilical  stocat la persoane recent diagnosticate cu diabet zaharat tip.

Studiile au fost initiate inainte de realizarea perfuziei si la fiecare 3-6 luni post-perfuzie pentru evaluarea modificarilor metabolice si imunologice.  Pana in prezent , au fost realizate 15 perfuzii autologe. Observatiile preliminarii sugereaza ca transfuzia autologa cu sangele din cordonul ombilical  este sigura si ofera o oarecare incetinire a pierderii productie de insulina endogena la copiii cu DZ tip 1. Sangele cordonului ombilical contine populatii de celule T regulatorii, inalt  functionale , cresterea acestei populatieii putand fi regasita  si in sangele periferic al pacientilor la mai mult de 6 luni de la perfuzia cu  sangele din cordonul ombilical.

Informatiile suplimentare  precum si urmarirea pe termen lung a acestor pacienti  sunt necesare pentru a concluziona daca celulele stem derivate din sangele cordonului ombilical  pot fi folosite cu siguranta si eficacitate in terapia diabetului zaharat tip 1.

- Aug. 2005, Stem Cells. Ingineria cartilajului bazata pe celulele progenitoare mezenchimale din sangele de cordon ombilical ovin. (Cartilage engineering from ovine umbilical cord blood mesenchymal progenitor cells.)

Obiectivul acestui studiu a constat in a determina ce cartilaj tridimensional (3D) poate fi construit din celule ale sangelui de cordon ombilical si compararea lui atat cu constructia cartilajului fetal cat si cu tesutul natural. Dupa 12 saptamani de la cultivare in conditii specifice, celulele din sangele cordonului ombilical manifesta diferentiere condrogenica si proprietatile functionale si histologice atat ale cartilajului fetal construit cat si ale celui natural. Celulele progenitoare mezenchimale din sangele de cordon ombilical bovin pot fi utilizate cu succes pentru constructia tesutului tridimensional cartilaginos si se pot dovedi utile pentru tratarea anomaliilor congenitale.

Posibilitatea de a putea inlocui tesutul deteriorat prin procesul de regenerare ar putea schimba dramaatic si irevocabil impactul, managementul si rezultatele in arsuri. Este foarte interesant ca nu a fost remracata nicio reactie grefa contra gazda la pacientii urmariti timp de 3-7 luni. De mare interes este efortul Universitatii San Martino de Genova de a trata leziunile a doi pacienti utilizand implantarea celulelor mononucleare ale sangelui din cordonul ombilical.

- Jul. 2008, Burns. O analiza a genelor si terapia cu celule stem in vindecarea plagilor cutanate. (A review of gene and stem cell therapy in cutaneous wound healing.)

In ultimele decenii au fost propuse terapii diferite care pot ameliora vindecarea  plagilor. Acest articol analizeaza utilizarea in comun a terapiilor genice si cu celule stem in vindecarea plagilor. Terapia genica, dezvoltata initial pentru tratamentul bolilor congenitale, reprezinta o noua optiune pentru intensificarea vindecarii plagilor. Pentru a accelera inchiderea plagilor, codul genetic pentru factori de crestere au fost utilizat in terapia genica. Celulele stem adulte au o capacitate foarte mare de auto-reinnoire cu proprietatea de a se diferentia in diverse tipuri de tesut. A fost utilizata o varietate de surse de celule stem ca - sange din cordonul ombilical, maduva osoasa, sangele periferic, tesutul adipos, foliculii de par si piele - pentru a accelera vindecarea plagilor acute si cronice. Recent, terapia combinata genica si cu celule stem reprezinta o abordare promitatoare pentru tratamentul plagilor acute si cronice.